Požadavky na vodu ve farmaceutické výrobě a laboratoři

Voda je jednou z nejpoužívanějších látek ve farmaceutickém průmyslu. Funguje jako přísada, čisticí prostředek, činidlo, rozpouštědlo a produkt v celém procesu vývoje léčiva, od počáteční identifikace potenciálních cílů léčiva až po výrobu a kontrolu kvality konečného produktu.

Voda však také může rozpouštět, nasávat, kumulovat nebo suspendovat mnoho různých sloučenin a plynů, takže může být vystavena širokému spektru částicových, chemických a mikrobiologických kontaminantů, z nichž kterákoli může představovat potenciální zdravotní rizika.

To znamená, že kvalita vody ve farmaceutických výrobních procesech musí být efektivně kontrolována.

V jaké fázi výroby léčiva a procesu kontroly kvality musí použitá voda splňovat regulační standardy? Nebo stačí, že jednoduše splňuje požadavky GxP? Jak se používá voda, když se ve výrobě něco nepovede, abychom zjistili příčinu problémů s kontrolou kvality? Jak si můžeme být jisti, že případné problémy s kontrolou kvality nepocházejí ze samotné vody? To je jen několik otázek, na které musíme odpovědět při zvažování vhodných systémů čištění vody pro laboratoře kontroly kvality.

Výrobci léčiv a jejich QC laboratoře podléhají rozsáhlým požadavkům vyplývajícím z řady vládních regulačních orgánů. Systémy na výrobu vody a s nimi související validační podpora musí také splňovat ty nejpřísnější regulační požadavky GxP. The Food and Drug Administration (FDA) v USA, State Food and Drug Administration (SFDA v Číně), European Medicines Agency (EMA v EU) a Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) hrají klíčové role.

QC laboratoře jsou odpovědné za audit bezpečnosti svých výstupů, takže ve srovnání se standardními analytickými nebo výzkumnými laboratořemi podléhají dalším regulačním standardům.

Pro čištění vody to znamená:

• Kontrolní záznam elektronického podpisu pro vodu používanou v QC (21 CFR část 11)

• Soulad s konkrétním textem měření TOC (USP 643)

• Konstanta vodivostní cely +/- 2 % pro splnění přísnějších požadavků na přesnost (USP 645)

Voda ve výrobě léčiv a v QC

Laboratoř musí být “compliant” pokud je voda používaná ve výrobě a v QC laboratoři.

Vzhledem k tomu, že voda se vyrábí „na vyžádání“, se všemi proměnnými, které to obnáší, jak si můžeme být jisti, že případné problémy s kontrolou kvality nepocházejí z vody samotné? To je jen jedna z výzev, které musíme řešit při zvažování systémů čištění vody pro farmaceutické laboratoře kontroly kvality.

Některé z těchto výzev jsou:

Jak vyrábíme vodu vhodnou pro kontrolu kvality „na vyžádání“?

Hlavním problémem je kontrola kvality vody pro farmaceutickou výrobu a kontrolu kvality během výrobních, skladovacích a distribučních procesů, včetně mikrobiologické a chemické kvality. Na rozdíl od jiných složek produktu a procesu je problémem v celém procesu výroby léčiv a kontroly kvality to, že voda se obvykle odebírá ze systému na vyžádání a sama o sobě nepodléhá testování a uvolňování šarže nebo šarže před použitím. Zajištění kvality, která splní očekávání na vyžádání, je tedy zásadní: z toho vyplývá potřeba vyhovujících systémů čištění vody s příslušnými standardními operačními postupy (SOP), které jsou sledovatelné a lze je ověřit.

Řešení:

Systémy na úpravu vody pro výrobu léků a QC musí být považovány za systémy s přímým dopadem, systémy kritické pro kvalitu, které by měly být kvalifikovány. Tato kvalifikace by se měla řídit konvencemi design review nebo design qualification (DQ), installation qualification (IQ), operational qualification (OQ) a performance qualification (PQ).

Jak se vyhneme mikrobiální kontaminaci vody pro QC?

Kontrola a řízení mikrobiologické kvality vody pro farmaceutickou QC laboratoř je vysokou prioritou, zejména vzhledem k tomu, že některé mikrobiologické testy mohou vyžadovat období inkubace, takže výsledky budou pravděpodobně zaostávat za spotřebou vody. Některé typy mikroorganismů se mohou množit v komponentech pro úpravu vody a ve skladovacích a distribučních systémech a produkovat biofilmy. Je velmi důležité minimalizovat mikrobiální kontaminaci rutinní dezinfekcí a přijetím vhodných opatření k zabránění mikrobiální proliferace, a aby to byl sledovatelný proces, který lze ověřit, ideálně řídit digitálně.

Řešení:

Zařízení na úpravu vody, skladovací a distribuční systémy používané v procesech kontroly kvality by měly mít funkce, které kontrolují množení mikrobů během normálního používání, stejně jako techniky pro dezinfekci nebo sterilizaci systému po zásahu za účelem údržby nebo úpravy. Použité techniky by měly být zváženy při návrhu systému a jejich výkonnost by měla být prokázána během uvádění do provozu a kvalifikačních činností.

Jak zajistíme čistotu vody pro injekce?

Voda pro injekce (WFI) je nejkvalitnější lékopisná voda pro farmaceutické použití a označuje jakoukoli vodu, která je určena k lidskému požití. WFI by měla být připravována z pitné vody. WFI není sterilní voda a není konečnou dávkovou formou. Jedná se o meziprodukt. WFI by se měla používat v přípravcích injekčních produktů, k rozpouštění nebo ředění látek nebo přípravků pro parenterální podání před použitím a pro sterilní vodu pro přípravu injekcí.

WFI by se také měla používat pro závěrečný oplach po čištění zařízení a komponentů, které přicházejí do styku s injekčními produkty, a rovněž pro závěrečný oplach v mycím procesu, bez aplikování následného tepla. Když se pára dostane do kontaktu s injekčním produktem v jeho konečné nádobě nebo zařízení pro přípravu injekčních produktů, měla by po kondenzaci také odpovídat specifikaci pro WFI.

Řešení:

Jediným způsobem, jak zajistit, že voda splňuje specifikace WFI ve své úrovni čistoty, a mít plnou jistotu, že jakékoli problémy s kontrolou kvality jsou způsobeny přísadami a nikoli problémy s kontrolou kvality vody samotné, je použít systém čištění vody, který je v souladu, splňující CGMP nebo ekvivalentní předpisy, takže voda je plně kontrolována před jejím použitím ve výrobě a procesech kontroly kvality.

Voda ve výrobě API

Voda se široce používá jako výchozí materiál při výrobě, zpracování a formulaci účinných farmaceutických složek (API), meziproduktů a hotových farmaceutických produktů (FPP). Co se může pokazit na těchto surovinách, které jdou do výroby léků? Jak může “compliant” voda pomoci kontrolovat související problémy?

Kvalita API má významný vliv na účinnost a bezpečnost léků. Špatně vyrobená API mohou skutečně způsobit vážné problémy, včetně nemoci nebo dokonce smrti. Požadovaná kvalita vody závisí na stupni syntézy API: můžeme hovořit o meziproduktu API, konečné API nebo čištění API.

Přijatelná kvalita vody bude také silně záviset na fázi, ve které má být použita během výroby, následném zpracovatelském kroku a povaze konečného produktu. Ne všechny stupně však vyžadují ultračistou, “compliant” vodu.

Voda nižší kvality může být použita v počátečních a mezikrocích API v případě, že rizikový dopad na konečnou API je minimalizován následným přidáním rozpouštědla a/nebo destilací před zahájením výroby tohoto kroku.

Tam, kde před přidáním vody nedochází k žádnému dalšímu následnému přidávání rozpouštědla nebo destilaci - typicky konečná izolace API - je vyžadována vyšší kvalita vody, aby se minimalizoval dopad na konečnou API. Obecně platí, že konečný oplach zařízení a nádob/uzávěrů by měl být proveden vodou stejné kvality, jako je voda použitá v konečné fázi výroby léčivé látky nebo voda, která se používá jako pomocná látka v léčivém přípravku.

Řešení:

V této poslední fázi (konečná izolace a formulace API) je zásadní použít systém čištění vody, který má shodu s předpisy. Takové systémy minimalizují riziko a zajišťují, že kvalita vody je snadno měřena a automaticky zaznamenávána jako součást procesu kontroly kvality. Minimalizují také pravděpodobnost lidské chyby a prostoje.

Role vody v selhání QC

QC laboratoře plní jednu z nejdůležitějších funkcí ve farmaceutické výrobě.

Významná část předpisů CGMP se týká laboratoře kontroly kvality a testování výrobků. Podobné koncepty platí pro nerozplněná léčiva.

Co se stane, když se něco nepovede ve spojení mezi QC laboratoří a výrobou při testování léku? Jak může vyhovující voda pomoci při řešení těchto problémů?

Pokud nekvalitní léky proklouznou sítí kontroly kvality, mohou nastat vážné problémy. Patří mezi ně, ale nejsou omezeny na:

• Nedostatečný terapeutický účinek, který může vést k dlouhodobému onemocnění nebo smrti

• Toxické nebo nežádoucí reakce

• Plýtvání omezenými finančními zdroji

• Snížená efektivita a důvěra v celý systém zdravotní péče.

Typy QC testů

Protokoly zajištění kvality (QA) zahrnují měření a zaznamenávání příslušných testů kontroly kvality pro léky před jejich uvolněním a distribucí.

Efektivní procesy QA a QC jsou klíčem k integritě farmaceutického průmyslu a důvěryhodnosti systému zdravotní péče. Zajišťují, že když se něco nepovede, lze problém snadno vysledovat a produkt odstranit ze systému, ať už testy před uvolněním šarže do distribuce, nebo po uvolnění na trh.

Lék bude muset být stažen, pokud se zjistí, že je nevyhovující a je již na trhu. Musí existovat rychlé komunikační procesy, včetně systémů kontroly zásob, které sledují distribuci do zařízení podle čísla šarže, a stažení musí být klasifikováno podle rizika pro spotřebitele, od nepříznivého klinického účinku, přes dočasné nebo mírné onemocnění, až po možnost vážného onemocnění nebo smrti.

QC testování lze rozdělit na analytické techniky, mikrobiologické testování a kompendiální analýzu.

Detekční limit pro každou analytickou metodu by měl být dostatečně citlivý, aby detekoval stanovenou přijatelnou úroveň rezidua nebo kontaminujících látek. Kde je to možné, měly by být použity vhodné metody, které jsou citlivé a specifické, a mohou zahrnovat chromatografické metody.

Jiné metody mohou zahrnovat (samostatně nebo v kombinaci) měření celkového organického uhlíku (TOC), pH nebo vodivosti, spektroskopie a enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

Aby voda neměla přímý vliv na jakékoli problémy s kontrolou kvality a k dosažení maximální citlivosti v těchto analytických testech, doporučuje se používat systémy na úpravu vody, které jsou “compliant”. Voda typu I se používá pro většinu analytických technik. Mikrobiologická analýza bude vyžadovat, aby voda byla sterilní, i když standardně postačí voda typu II.

Řešení:

Systémy na úpravu vody používané ve farmaceutické QC laboratoři by se měly řídit směrnicemi WHO pro kvalifikaci (DQ/IQ/OQ/PQ). Kromě toho by tyto systémy měly být snadno použitelné, s podporou plug and play, takže voda z nich je neustále monitorována a ověřována před všemi testy kontroly kvality.

Pokud jde o “performance qualification” (PQ), tyto pokyny byly definovány do určité míry podrobně, s třífázovým přístupem k prokázání spolehlivosti a robustnosti systému po delší dobu.

Fáze 1

Zkušební období 2–4 týdnů by mělo být věnováno intenzivnímu monitorování systému. Během této doby by měl systém fungovat nepřetržitě bez poruchy nebo odchylky výkonu. Do testovacího přístupu by měly být zahrnuty následující postupy.

• Provádějte chemické a mikrobiologické testování v souladu s definovaným plánem.

• Odeberte vzorek vstupní napájecí vody a ověřte její kvalitu.

• Vzorek odebírejte denně po každém kroku procesu čištění.

• Vzorky odebírejte denně na každém místě použití a na dalších definovaných odběrných místech.

• Vytvořte vhodné provozní rozsahy.

• Vyvinout a dokončit postupy provozu, čištění, dezinfekce a údržby.

• Prokázat výrobu a dodávku vody v požadované kvalitě a množství.

• Používejte a upravujte standardní provozní postupy (SOP) pro provoz, údržbu, sanitaci a odstraňování problémů.

• Ověřte provizorní úrovně výstrahy a akce.

• Vyvinout a upřesnit postup při selhání testu.

Fáze 2

Další testovací období v délce 2–4 týdnů by mělo být věnováno provádění dalšího intenzivního monitorování při nasazení všech zdokonalených SOP po uspokojivém dokončení fáze 1. Schéma odběru vzorků by mělo být obecně stejné jako ve fázi 1. Během této fáze lze vodu pro výrobní účely použít.

Přístup by měl také:

• Prokázat konzistentní provoz v rámci stanovených rozsahů;

• Prokázat konzistentní výrobu a dodávku vody v požadovaném množství a kvalitě, když je systém provozován v souladu se SOP.

Fáze 3

Obvykle běží jeden rok po uspokojivém dokončení fáze 2. Během této fáze lze pro výrobní účely vodu použít vodu. Tato fáze má následující cíle a postupy:

• Prokázat rozšířený spolehlivý výkon.

• Zajistěte, aby byly vyhodnoceny sezónní výkyvy.

• Umístění vzorků, frekvence vzorkování a testy by měly být zredukovány na běžný rutinní vzor založený na zavedených postupech ověřených během fází 1 a 2.

Voda: ingredience i činidlo

Kontrola kvality je zásadním krokem ve farmaceutickém výrobním procesu: její selhání může být katastrofální pro pověst společnosti a motivaci jejích zaměstnanců. Poskytnutí jednoduchých, automatizovaných a ověřených řešení pro různé kroky procesu kontroly kvality týmům QC výrazně sníží pravděpodobnost selhání, což může pomoci ke snížení prostojů a zvýšení produktivity. To je zvláště důležité, pokud jde o vodu.

Všudypřítomná povaha vody ve farmaceutické výrobě a procesu kontroly kvality znamená, že se o kvalitu vody musíme starat jak z hlediska toho, že je čistou ingrediencí jako takovou, tak z pohledu klíčové složky mezi činidly používanými při testování kontroly kvality. Využitím schopností “compliant” systémů na přípravu vody spolu s lékopisem a směrnicemi WHO lze toto vyřešit a zajistit úspěch výroby léků a procesu kontroly kvality.

GMP & QC READY systém na přípravu ultračisté vody

Systém na přípravu ultračisté vody PURELAB Pharma Compliance od firmy ELGA VEOLIA je spolehlivé, intuitivní a snadno použitelné zařízení navržené tak, aby splňovalo požadavky GMP.

PURELAB Pharma Compliance se snadno integruje do stávajících pracovních postupů. Využívá přístupový systém s přístupovým kódem, validační podpůrnou dokumentaci a verifikace TOC a měření vodivosti vody je ve shodě s požadavky USP 643 a 645.

Česká voda - MEMSEP: Hlavní přednosti systému PURELAB Pharma Compliance

PURELAB Pharma Compliance připravuje vodu pro QC testy nezbytné k ověření čistoty léčiva ve farmaceutické výrobě. Spotřební materiál je navržen tak, aby minimalizoval provozní náklady a odpad.

PURELAB Pharma Compliance je navržen tak, aby splňoval všechny požadavky FDA, United States Pharmacopeia, EUDRALEX, European Pharmacopoeia a GMP pro laboratoře kontroly kvality.

PURELAB Pharma Compliance má komponenty, které byly ověřeny v tisících systémech na úpravu vody po celém světě a jsou výsledkem více než desetileté zkušenosti uživatelů a zpětné vazby. Systémy kvality společně zajišťují, že velkokapacitní výrobní závody s vysokofrekvenčním vzorkováním šarží a povinnou kontrolou kvality fungují bez neplánovaných zásahů.

Česká voda - MEMSEP: Systém na přípravu ultračisté vody PURELAB Pharma Compliance