S Tomášem Etrychem o polymerech, které umí chirurgům zobrazit zhoubný nádor
AVČR: S Tomášem Etrychem o polymerech, které umí chirurgům zobrazit zhoubný nádor
Díky svým specifickým vlastnostem mají polymery potenciál přispět k léčbě nádorových onemocnění. Můžou například nést fluorescenční značky, které rozsvítí okraje nádorů, aby je mohli chirurgové bezpečně odstranit. Co jsou polymerní sondy a čím se zabývá navigovaná chirurgie, jsme se zeptali Tomáše Etrycha, vedoucího Oddělení biolékařských polymerů Ústavu makromolekulární chemie AV ČR.
Navigátor v rallye pomáhá jezdci určovat správný směr. K čemu ale potřebujeme navigaci v chirurgii a jakou roli v ní hrají polymery?
U některých onkologických onemocnění je nejefektivnější léčbou chirurgické odstranění nádoru. Problém je, že se při tom často odeberou také takzvané negativní okraje. To znamená, že chirurg spolu s nádorovou tkání odebere i část zdravé tkáně, může jít až o několik milimetrů. Speciálně u onkologických onemocnění hlavy a krku bývají nádory velmi blízko důležitých orgánů pacienta, třeba hlasivek, hrtanu nebo hltanu. Tento postup tedy může negativně ovlivnit kvalitu života pacienta po operaci. Proto už nějakou dobu pracujeme na tom, jak s pomocí polymerů nádorovou tkáň pro chirurga bezpečně označit.
Jinými slovy tedy jak jej správně navigovat a určit mu bezpečný směr?
Ano, protože pokud se podaří nádorové ložisko jednoznačně rozpoznat, bude možné provést daleko přesnější odstranění nádorové tkáně bez snížení kvality života pacienta.
Jak si můžu polymerní navigátory představit?
Jedná se o polymerní sondy dvojího druhu. Jedny si najdou cestu do nádorové tkáně na základě svých fyzikálně-chemických vlastností, těm říkáme pasivně se akumulující sondy. Druhé nesou aktivní molekulu pro rozpoznání specifického nádorového receptoru. Ty nazýváme aktivně směrované. V případě pasivních sond využíváme toho, že mohou cirkulovat relativně dlouho v organismu a do pevných nádorů se akumulují díky své makromolekulární povaze. Ve druhém případě využíváme specifických molekul, které se silně vážou na receptory typické pro danou nádorovou tkáň, čímž opět dochází k jejich vysoké akumulaci v nádorové tkáni.
AVČR/Archiv Ústavu makromolekulární chemie AV ČR: S Tomášem Etrychem o polymerech, které umí chirurgům zobrazit zhoubný nádor.
V obou případech nesou sondy fluorescenční látku, která je zvýrazní?
Ano, fluorescence se dnes využívá z několika důvodů. Jedná se o poměrně jednoduchou metodu, která je finančně dostupná. Fluorescenční kamery, které kliničtí onkologové používají, jsou nyní součástí moderního vybavení chirurgických pracovišť.
Jak v praxi rozsvícení nádoru vypadá a jakým způsobem s ním chirurgové pracují?
Chirurgové využívají dva obrazy z kamer. Záznam z fluorescenční kamery jim zobrazí nádor s okraji a záznam z klasické kamery snímá místo zákroku. Oba obrazy si mohou překrýt, a tím získají přesnou informaci o lokalizaci nádoru a jeho okrajích v reálném čase. V dnešní době se v chirurgii začínají využívat robotické systémy. Chirurg již nemusí operovat přímo svýma rukama, ale ovládá robotického operatéra, který provádí samotnou operaci. Zde se využití obrazem navigované chirurgie přímo nabízí, protože člověk již nepozoruje přímo místo operačního zákroku, ale ovládá robota pomocí obrazu. Pokročilé robotické systémy jsou samozřejmě vybaveny fluorescenčními kamerami.
Dokážete si představit budoucnost, kde by se robot samostatně orientoval pomocí signálu polymerních sond a operoval by bez zapojení chirurga?
Může to být dokonce kombinace obojího. Umělá inteligence se bude i do tohoto oboru prosazovat podle mého názoru poměrně výrazně. A pokud se robotický systém správně naprogramuje, aby využíval změn fluorescenčního signálu pro označení částí určených k odstranění, tak by mohl takovéto operace robot v blízké budoucnosti zvládnout i sám. Jsem si jistý, že se na takových robotických systémech ve výzkumu pracuje.
S jakými institucemi na vývoji polymerních sond spolupracujete?
Dlouhodobě kooperujeme s Klinikou otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. Lékařské fakulty UK a FN v Motole, a to právě díky velmi vhodnému využití fluorescenční navigace pro přesné chirurgické odstranění nádorů hlavy a krku. Preklinické experimenty provádíme převážně ve spolupráci s kolegy z univerzity ve francouzském Grenoblu a s kolegy z Centra pokročilého preklinického zobrazování 1. Lékařské fakulty UK.
Dají se sondy využít pouze u nádorů hlavy a krku, nebo vidíte i jiné možnosti?
Naše sondy by mohly mít velký potenciál také u léčby nádorů v dutině břišní. Existují nádory (například žaludku, vaječníků anebo kolorektální karcinomy), které často metastazují do břišní dutiny. Tyto metastázy si můžete představit jako malé kuličky různé velikosti rozmístěné v břišní dutině. Pro chirurga není vůbec jednoduché je rozpoznat. Proto aktuálně zahajujeme spolupráci s Všeobecnou fakultní nemocnicí v Praze na vývoji sond přímo pro tyto intraperitoneální metastázy.
Několikrát jsme zmínili výraz polymerní sonda a polymer. O co ale vlastně jde? Polymery možná bude veřejnost znát spíše ve spojitosti s plasty.
Ano, lidé si pod pojmem polymer nejspíše představí klasické umělé hmoty. Když se podíváte okolo sebe, téměř všude uvidíte polymery, a to buď vyrobené lidmi, tedy syntetické, nebo přírodní. Většina syntetických polymerů bude nejspíše ve formě nějakých obalových nebo konstrukčních materiálů: trubek, součástí aut apod. My se ale zaměřujeme na jiný typ polymerů – takové, které jsou velmi dobře rozpustné ve vodě a zároveň dobře snášené organismem.
Doplňme, že Ústav makromolekulární chemie AV ČR má v oblasti výzkumu polymerů dlouhodobě vynikající renomé. Můžete zmínit příklady?
Asi nejznámějším příkladem budou kontaktní čočky pana profesora Wichterleho. Příkladů by ale bylo více. Největší výhoda našich polymerních materiálů je v tom, že samotný polymerní řetězec můžeme měnit podle svých představ a podle vlastností, které má materiál mít. Využíváme základní jednotky, kterým říkáme monomery. Můžeme je spojovat, měnit vlastnosti budoucích polymerů od kompletně vodorozpustných až po nerozpustné ve vodném prostředí, můžeme nastavit jejich schopnost samouspořádání do potřebných nadmolekulárních struktur a tak dále. Je to taková stavebnice, ze které můžeme sestavovat to, co potřebujeme.
Třeba do nich zabudovat jednotky, které dokážou nést fluorescenční značky?
Přesně tak, anebo do nich přidat jiné bioaktivní látky, jednotky, které dokážou něco specificky vyhledávat v organismu a podobně. Naše polymerní systémy navíc umí navázanou aktivní složku cíleně „zapínat“. V případě fluorescenční navigace jde o to, že samotná polymerní sonda je de facto „vypnutá“, má nízkou úroveň fluorescence, ale poté, co se dostane do nádorové tkáně, se aktivuje a její signál se významně zvýší. Jednoduše řečeno, tato sonda by měla rozsvítit jen nádor, během cirkulace v organismu by neměla být vidět. Pro chirurga to znamená ostřejší obraz a jasnější ohraničení nádoru.
AVČR/Archiv Ústavu makromolekulární chemie AV ČR: S Tomášem Etrychem o polymerech, které umí chirurgům zobrazit zhoubný nádor: Tým oddělení biolékařských polymerů Ústavu makromolekulární chemie AV ČR.
AVČR/Archiv Ústavu makromolekulární chemie AV ČR: S Tomášem Etrychem o polymerech, které umí chirurgům zobrazit zhoubný nádor: Tým oddělení biolékařských polymerů Ústavu makromolekulární chemie AV ČR
Jaké podmínky, které jsou specifické pro nádorové prostředí, můžeme pro spuštění fluorescence využít?
Nejčastěji využíváme změnu pH mezi krevním řečištěm a nádorovým mikroprostředím. Nádorové buňky kvůli jinému způsobu získávání energie z glukózy mění své mikroprostředí, okyselují ho. Navíc uvnitř nádorových buněk – hlavně v endozomech a lysozomech – je pH ještě daleko nižší. Polymerní systémy schopné reagovat na změnu pH mohou právě tohoto rozdílu využít. Další variantou, kterou využíváme, je specifická enzymatická výbava nádorové buňky. Sázíme na to, že buňky pomocí vlastních enzymů aktivují fluorescenční signál samy. Zacílíme polymerní sondy přímo do nádorových buněk, v jejichž lysozomech se polymerní sonda posléze aktivuje. Prozatím se zdá, že by tento postup mohl být ještě efektivnější než aktivace pomocí změny pH.
Proč se ten polymer nehromadí také ve zdravé tkáni?
Obecně se makromolekulární látky velice špatně dostávají z krevního řečiště do zdravých tkání. Brání jím výstelka krevních kapilár a cév (takzvaný endotel), která má za úkol nevpustit všechny molekuly z krevního řečiště do tkání, a to platí dvojnásobně pro látky makromolekulární, tedy polymery. Ale u nádorové tkáně je to jiné. Ta roste rychle a potřebuje víc energie, takže cévy, které ji zásobují, mají endotel nevyvinutý, doslova „děravý“. A přes takový se i větší molekuly, jako jsou naše polymery, dostanou mnohem snáz. Díky tomu se v nádorové tkáni makromolekuly pasivně zachytí. Není to tak, že by se tam zachytily nastálo, ale zdrží se po nějakou dobu. Mohou tedy do nádoru dopravit léčivo a po jeho uvolnění „počkat“, až je organismus vyloučí. Nám navíc ještě pomáhá skutečnost, že lymfatický systém, který je u zdravých tkání zodpovědný za odstranění nežádoucích látek, je u nádorů často špatně vyvinutý, a tedy doba, po kterou polymerní systém „čeká“ na odstranění z nádorové tkáně, je delší.
Jak se sondy osvědčují v praxi?
V preklinickém testování máme velmi hezké výsledky. Je to samozřejmě zatím na myších modelech, ale máme publikované práce, ve kterých jsme dokázali, že naše systémy dokážou významně zvýšit efektivitu odstranění nádorového ložiska. Například v případě metastáz v břišní dutině bylo možné odstranit až kolem 97 procent všech metastatických ložisek, což je bez navigace naprosto nemožné. V případě pevných nádorů máme také velice dobré výsledky. Myši, u kterých byly nádory odstraněny pomocí navigace našimi sondami, přežívají po operaci daleko delší dobu než ty, které byly operovány klasickým způsobem. Což znamená, že k obnovení růstu nádoru dochází po mnohem delší době, pokud vůbec.
Dala by se navigovaná chirurgie použít ještě jinde než v onkologii?
Dovedu si představit její využití například u zánětlivých ložisek, která by sondy krásně označily. Naše polymerní systémy se hromadí i v zánětlivých ložiscích.
Takže pokud se z krve zjistí, že má člověk v těle zánět, ale nebude jasné kde, dala by se vaše metoda teoreticky použít? Jak bychom mohli ložisko zobrazit?
Musela by se vybrat vhodná metoda. Fluorescence je poměrně jednoduchá zobrazovací metoda, ale signál není vidět příliš hluboko v těle. Namísto fluorescenčního zobrazování by se tak mohly využít i jiné metody, například PET-CT a MRI. Nicméně v současné době si nedovedu představit jejich využití pro navigaci chirurgického zákroku. Jsou to vysoce komplexní metody, příliš náročné, než aby mohly v reálném čase navigovat samotného operatéra. Právě v „jednoduchosti “ fluorescenčního zobrazování spatřujeme její největší výhodu. Proto naše polymerní sondy nesou fluorescenční značky.
