Extractables and Leachables Analysis of IV Bag Systems

Význam tématu

Analýza extrahovatelných a migrujících látek (extractables a leachables) z obalových materiálů je klíčová pro zajištění bezpečnosti farmaceutických přípravků. U intravenózních vaků se riziko zvyšuje, neboť roztok vstupuje přímo do krevního oběhu pacienta. Regulace ze strany FDA, USP a ISO klade důraz na identifikaci potenciálně škodlivých kontaminantů a jejich kvantifikaci na sub-ppb úrovni.

Cíle a přehled studie

Hlavním cílem studie bylo porovnat složení extrahovatelných látek u komponent IV vaku (polypropylenové pouzdro, DEHP-plasticizované PVC hadice a ventily) a vyhodnotit leachables v simulovaném vodném roztoku. Použito bylo:

• přímé termické extrakce (direct thermal desorption) extrahovatelných ze vzorků materiálu
• stir bar sorptive extraction (SBSE) pro obohacení leachables z vody uložené ve vaku
• jednotkové hmotnostní GC/MS a vysokorozlišující GC/Q-TOF MS pro identifikaci

Použitá metodika a instrumentace

Sampling:

• Vzorky materiálů vaků o hmotnosti 3–15 mg pro termickou desorpci při 80, 140 a 200 °C
• Leachables: 250 mL deionizované vody ve vaku 48 h/40 °C, 10 mL odebráno a extrahováno Twisterem (24 µL PDMS) 60 min

Instrumentace:

• Gerstel TDU/CIS 4 PTV a MPS pro přímou termickou desorpci
• Agilent 7890B GC s 5977A MSD (unit resolution, EI, 19–350 m/z)
• Twister SBSE pro solvent-free obohacení vodných vzorků
• Agilent 7890B GC s 7200 Q-TOF (4 GHz, přesná hmotnost) pro potvrzení či vyvrácení identifikací

Hlavní výsledky a diskuse

Termická extrakce při 80 °C odhalila hlavně cyklohexanon, 2-ethylhexanol a antioxidanty BHT a jeho rozkladné produkty. Při 200 °C se prokázalo mnoho volatních i semivolatních látek a při odběru z potištěné oblasti vaků navíc methyl methakrylát a o-/p-toluenesulfonamid z inkoustu. Extrakce PVC hadic a ventilů (aktuálně při 140 °C) poukázala na DEHP, DEP a UV stabilizátory. SBSE vodného roztoku potvrdila migraci cyklohexanonu, 2-ethylhexanolu, acetofenonu, nonanolu, fytochemických antioxidantů a stopových ftalátů. Q-TOF přesná měření potvrdila přítomnost benzothiazolu a vyloučila síru u neznámých signálů m/z 125/140.

Přínosy a praktické využití metody

• Komplexní screening extrahovatelných a leachables s minimem přípravy vzorku
• Vysoká robustnost systému TDU/CIS-PTV zajišťuje nulové carryover i při vysokých koncentracích
• SBSE-GC/MS umožňuje citlivou detekci stopových kontaminantů v malém objemu matrice
• GC/Q-TOF poskytuje přesné hmotnosti pro spolehlivou identifikaci i v komplexních směsích

Budoucí trendy a možnosti využití

• Integrace CI a MS/MS pro detailní strukturální potvrzení neznámých látek
• Automatizované kvantitativní workflow podle USP 1663/1664 pro rutinní QA/QC
• Rozšíření na další farmaceutické formy a materiály (syringy, lahvičky, pumpy)
• Hybridní přístupy kombinu­jící SBSE s mikroextrakcí ve fázovém rozhraní (SPME) pro širší aplikační záběr

Závěr

Kombinace přímé termické extrakce a SBSE-GC/MS poskytuje rychlý, citlivý a komplexní přehled extrahovatelných a migrujících látek z IV vaků. Robustní vzorkovací a analytické postupy umožňují splnit regulační limity a identifikovat zdroje kontaminace. Doplnění vysokého rozlišení Q-TOF hmotnostní spektrometrie zvyšuje spolehlivost identifikace i stopových složek.

Reference

1. FDA Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, 1999
2. USP 1664: Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging Delivery Systems, 2013
3. J.-T. Huang et al., J. Chromatogr. A, 2012
4. B. L. Armstrong et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 2013
5. E. Baltussen et al., J. Microcolumn Sep., 1999
6. C. Zweiben, A. J. Shaw, J. Pharm. Sci. Technol., 2009
7. C. S. Thompson-Torgerson et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2009