Using the Blood Exposome to Discover Causes of Disease

Význam tématu

Chronické nemoci, zejména kardiovaskulární choroby a rakovina, představují dvoutřetiny všech úmrtí na světě. Genetické faktory přispívají jen zlomkem rizika, zatímco expozice vnějšího a vnitřního prostředí hrají klíčovou roli. Charakterizace krevního exposomu nabízí nový přístup k odhalení příčin nemocí na obdobné úrovni, jakou mají studie genomu.

Cíle a přehled studie / článku

Článek představuje koncepci exposomu jako souhrnu všech chemických expozic během života a navrhuje dvoufázovou strategii: data-řízenou exposome-wide asociaci (EWAS) pro identifikaci markerů a následné cílené studie k ověření expozičních biomarkerů a objasnění mechanismů.

Použitá metodika a instrumentace

Pro fázi EWAS se uplatňuje vysoce účinná chromatografie (LC nebo GC) spojená s hmotnostní spektrometrií TOF s vysokým rozlišením a přesností měření. Konkrétní nastavení:

• Agilent 1200 Series LC + 6538 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS (reverzní fáze, HILIC, ESI+/-) pro více než 30 000 unikátních signálů z 100 µl séra/plazmy
• Agilent 7890B GC + 7200 Q-TOF MS pro GC/MS metabolomiku s knihovnou ~1000 sloučenin, derivatizace metoxyamin a MSTFA
• Robotizované systémy s triple kvadrupólem (Agilent 7000C) pro cílené sledování mnoha reakcí (MRM) v tisících vzorků
• Softwarová analýza dat: Mass Profiler Professional pro statistiku a vizualizaci, Pathway Architect pro mapování drah
• Adduktomika HSA Cys34: profilování reaktivních elektrofilních aduktů pomocí high-res MS

Hlavní výsledky a diskuse

Proof-of-concept studie prokázaly schopnost rozlišit biomarkery expozice od markerů reakce na onemocnění. Byly identifikovány neznámé biomarkery expozice u kolorektálního karcinomu a kardiovaskulárních chorob a progresivní markery u diabetu. PCA analýzy a ANOVA v MPP jasně oddělují chemotypy nemocných a zdravých.

Přínosy a praktické využití metody

Navržená strategie přináší:

• Odhalení možných příčin chronických onemocnění
• Včasnou diagnostiku na základě expozičních biomarkerů
• Možnost personalizovaných intervencí a cílené prevence
• Zlepšení veřejného zdraví snížením škodlivých expozic

Budoucí trendy a možnosti využití

Rozvoj exposomiky bude podporován další integrací omických technologií (metabolomika, proteomika, metallomika, metagenomika) s novými senzorovými a bioinformatickými přístupy. Zvýší se citlivost nanoflow LC, rozsah GC/MS knihoven i vysokopropustné platformy pro epidemiologické kohorty. Exposomika tak může dosáhnout obdobného průlomu jako genomika v 90. letech.

Závěr

Charakterizace krevního exposomu nabízí revoluční rámec pro zkoumání negenetických příčin chronických nemocí. Dvoufázová strategie EWAS a následných cílených studií umožňuje identifikovat, ověřit a kvantifikovat expoziční biomarkery, což vede k lepší prevenci, diagnostice a personalizované medicíně.

Reference

• R Lozano et al Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010 a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 The Lancet 380 9859 2095–2128 2012
• K Czene P Lichtenstein K Hemminki Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database Int J Cancer 99 2 260–266 2002
• BK Armstrong et al Principles of Exposure Measurement in Epidemiology Oxford Medical Publications 1992
• National Institutes of Health The individual exposome project konceptualni dokument 2012
• J Pleil Categorizing biomarkers of the human exposome and developing metrics for assessing environmental sustainability J Toxicology and Environmental Health Part B 15 264–280 2012
• SM Rappaport and MT Smith Environment and disease risks Science 330 6003 460–461 2010
• SM Rappaport Biomarkers intersect with the exposome Biomarkers 17 6 483–489 2012
• J Ivanisevic et al Toward omic scale metabolite profiling a dual separation mass spectrometry approach for coverage of lipid and central carbon metabolism Anal Chem 85 6876–6884 2013
• M Palazoglu O Fiehn Metabolite Identification in Blood Plasma Using GC/MS and the Agilent Fiehn GC/MS Metabolomics RTL Library Agilent Application Note 5990-3638EN 2009
• A Macherone M Churley Monitoring steroidal analogues in clinical and environmental chemistry one model for exposomics Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics 2013
• C Williard Application of GC/MS/MS in Monitoring Steroids as a Pharmacokinetic and Pharmacological Biomarker Online presentation 2013
• SM Rappaport et al Adductomics characterizing exposures to reactive electrophiles Toxicology Letters 213 1 83–90 2012
• H Li et al Profiling Cys34 adducts of human serum albumin by fixed step selected reaction monitoring Mol Cell Proteomics 10 3 M110004606 2011
• H Grigoryan et al Cys34 adducts of reactive oxygen species in human serum albumin Chem Res Toxicol 25 8 1633–1642 2012
• SM Rappaport Implications of the exposome for exposure science J Exposure Science and Environmental Epidemiology 21 5–9 2011