Lactose particle size analysis using FT-NIR spectroscopy

Analýza velikosti částic laktózy pomocí FT‑NIR spektroskopie — přehled aplikace

Význam tématu

Velikost částic je klíčová fyzikální vlastnost práškových excipientů ovlivňující průběh formulace i kvalitu finálních farmaceutických forem (tokovost, kompresibilita, rychlost rozpouštění, integrita tablet). Tradiční sítové (sieve) metody jsou časově náročné, vyžadují převoz vzorků do QC laboratoře a ztrátu operativnosti. Rychlá, neničená a automatizovatelná alternativa založená na FT‑NIR může zlepšit kontrolu surovin a umožnit implementaci at‑line nebo in‑line měření v rámci PAT strategií.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem aplikace bylo ukázat, že FT‑NIR spektroskopie (Thermo Scientific Antaris II MDS) dokáže rozlišit třídy velikosti částic farmaceutické laktózy (lactose monohydrate) a porovnat informativnost surových spekter vůči prvním a druhým derivacím spekter při klasifikaci částic pomocí diskriminační analýzy a PCA. Studie hodnotí i použití Mahalanobisovy vzdálenosti jako metody pro přiřazení vzorků k třídám.

Použitá metodika a instrumentace

Metodika (stručně):

• Vzorový materiál: farmaceutická laktóza monohydrát (Pharmatose®) v několika třídách podle velikosti částic: 50, 80, 110 a 125 mesh (odpovídající přibližně 300–130 µm dle dodavatele).
• Vzorkování: pro každou mesh třídu bylo pořízeno 10 replikátů; vzorky umístěny do otočného vzorkovacího kelímku na integrujícím sférickém modulu (diffuse reflectance).
• Měření: FT‑NIR spektra nasbíraná v rozsahu 4000–10000 cm−1 pomocí Antaris II MDS.
• Datová analýza: TQ Analyst software, diskriminační analýza, Principal Component Analysis (PCA), výpočet Mahalanobisových vzdáleností. Spektra byla zpracována jako surová data a pak s aplikací první a druhé derivace.

Použitá instrumentace

• Thermo Scientific Antaris II MDS FT‑NIR Analyzer s integrující sférou a otočným držákem vzorků.
• Thermo Scientific TQ Analyst software pro diskriminační analýzu, PCA a výpočty Mahalanobisovy vzdálenosti.

Hlavní výsledky a diskuse

Hlavní pozorování:

• Surová spektra: rozdíly ve velikosti částic se projevují převážně jako posuny základny spektra (baseline offsets) a změny sklonu. PCA skóre pro surová spektra ukázala jasné seskupení a dobré oddělení jednotlivých tříd velikosti částic, což umožnilo spolehlivou diskriminaci.
• První derivace: odstraňuje offsety báze a částečně redukuje rozdíly související s fyzikálními vlastnostmi. PCA pro první derivaci zachovává určitou separaci tříd, ale je méně výrazná než u surových spekter; Mahalanobisovy poměry naznačují nižší bezpečnost přiřazení (některé vzorky blízko hranic tříd).
• Druhá derivace: filtruje i šikmý průběh báze. Po aplikaci druhé derivace dochází k výraznému zhoršení separace v PCA prostoru a u některých tříd (konkrétně 80 a 100 mesh v původní studii) došlo k částečným či úplným „překryvům“ a chybným přiřazením (Mahalanobisův poměr < 1).

Interpretace:

Odstraněním baseline posunů a sklonu derivacemi se potlačují informace, které ve skutečnosti k části spektra přidávají hodnotu pro rozlišení velikosti částic. Tyto baseline efekty nejsou chemické, ale fyzikální (rozptyl, granulometrie, pórovitost, orientace částic) a pro úlohu klasifikace velikosti jsou žádoucí. Proto surová spektrální data poskytují lepší rozlišovací schopnost než data po derivacích, která jsou obvykle preferována pro chemickou analýzu.

Přínosy a praktické využití metody

Výhody použití FT‑NIR pro kontrolu velikosti částic laktózy:

• Rychlé a bezkontaktní měření (difúzní odraz) s okamžitou odpovědí.
• Bez nutnosti časově náročných sítových analýz a gravimetrie pro každý vzorek.
• Možnost at‑line či on‑line implementace v rámci PAT pro okamžité rozhodování v procesu.
• Menší potřeba vysoké odborné dovednosti pro obsluhu ve srovnání s tradičními metodami, pokud je k dispozici robustní multivariantní model.
• Neinvazivní metoda, zachování vzorku.

Omezení a provozní poznámky:

• Modely jsou citlivé na způsob přípravy vzorku (kompakce, orientace, vlhkost) a na typ spektrometru; je nutné věnovat pozornost validaci a přenositelnosti modelů mezi zařízeními.
• Pro chemickou analýzu jsou derivace často vhodné, avšak pro detekci fyzikálních rozdílů (velikost částic) mohou derivace snižovat výkonnost klasifikace.

Budoucí trendy a možnosti využití

Možné směry rozvoje a aplikace technologie FT‑NIR pro kontrolu velikosti částic:

• Integrace FT‑NIR systémů do výrobních linek (in‑line, on‑line) jako součást PAT pro kontinuální monitoring granulometrie surovin i směsí.
• Vylepšení multivariantních modelů: robustní kalibrace napříč různými výrobními šaržemi, různou vlhkostí a formami materiálu; využití pokročilých metod strojového učení pro lepší generalizaci.
• Fúze dat: kombinace FT‑NIR se zobrazovacími technikami (NIR imaging, terahertz, Raman) nebo s fyzikálními metodami (laser difrakce) pro kompletnější charakterizaci částic.
• Standardizace postupu a validace pro regulátorní akceptaci metody jako alternativy či doplňku ke klasickým sítovým testům.
• Rozšíření na jiné excipienty a API s cílem vytvořit knihovny vzorů pro rychlou klasifikaci v dodavatelských řetězcích.

Závěr

Studie demonstruje, že FT‑NIR spektroskopie se surovými spektry dokáže spolehlivě rozlišit třídy velikosti částic laktózy a představuje rychlou, neinvazivní alternativu k tradičním sítovým metodám. Užitečná fyzikální informace o granulometrii se projevuje v baseline posunech a sklonu spekter; potlačením těchto efektů derivacemi dochází k poklesu výkonnosti klasifikace. Pro aplikace zaměřené na kontrolu velikosti částic je proto vhodné pracovat s pečlivě zvoleným spektrem a předzpracováním, které zachová fyzikálně relevantné rysy. FT‑NIR nabízí dobrý potenciál pro zavedení rychlých at‑line nebo in‑line kontrolních postupů ve výrobě farmaceutik.

Reference

• Hirsch J., Strother T. Lactose particle size analysis using FT‑NIR. Thermo Fisher Scientific, Application Note AN51557, 2022.