Nové látky mohou podpořit imunitní systém v boji s rakovinou
ÚOCHB: Nové látky mohou podpořit imunitní systém v boji s rakovinou
Náš imunitní systém je neuvěřitelně silný. Dokáže totiž mimo jiné sám rozpoznat a zničit rakovinné buňky. Nádorové buňky jsou ale na tento útok připravené: vytvářejí si vlastní „neviditelné štíty“, které je před imunitním systémem chrání.
Průlom v léčbě rakoviny přinesly látky, které dokážou imunitní buňky znovu aktivovat. Ty pak mohou proniknout neviditelným štítem nádoru a znovu proti němu zasáhnout. Bohužel je ale tato léčba účinná zatím jen u 20–50 % pacientů. Vědci a vědkyně proto hledají nové způsoby, jak imunitní buňky znovu aktivovat. Důležitou roli v tomto procesu hraje malá a dobře známá molekula zvaná adenosin.
Když jsou nádorové buňky ve stresu nebo odumírají, uvolňují do svého okolí molekuly adenosintrifosfátu (ATP). Tím dávají imunitnímu systému najevo, že něco není v pořádku. Mikroprostředí nádoru však zároveň skrývá právě onen neviditelný štít, který uvolněné ATP rychle rozkládá na adenosin, a varovný signál tak zaniká. K této přeměně slouží dva enzymy označované CD39 a CD73.
Uvolněný adenosin pak působí jako uklidňující chemický signál: váže se na imunitní buňky, zpomaluje je a snižuje jejich schopnost rozpoznávat a ničit rakovinné buňky. Pokud by se podařilo zablokovat enzym CD73, bylo by možné neviditelný štít nádoru vyřadit z provozu a otevřít tak novou cestu k léčbě rakoviny.
ÚOCHB: Nové látky mohou podpořit imunitní systém v boji s rakovinou
Mezioborové týmy z ÚOCHB vedené Janem Řezáčem, Janem Konvalinkou a Michalem Hockem využily novou metodu vysokokapacitního screeningu a otestovaly více než 5000 sloučenin. Díky tomu objevily dva deriváty ribonukleosidů, které se ukázaly jako slibné inhibitory enzymu CD73.
Vědci pak jejich účinnost dál zvýšili úpravami základní chemické struktury, zejména přidáním prostorově objemných (hetero)arylových skupin. Následná optimalizace navíc zlepšila i jejich farmakokinetické vlastnosti, tedy jak se léčivá látka v organismu vstřebává, distribuuje, metabolizuje a vylučuje. Výsledkem jsou sloučeniny, které vydrží v organismu dostatečně dlouhou dobu, zároveň mají vysokou rozpustnost a také selektivitu vůči příbuzným enzymům, například právě CD39.
Buněčné experimenty ukázaly, že tyto látky snižují produkci adenosinu v rakovinných buňkách, obnovují aktivaci imunitních T buněk a zároveň nepůsobí toxicky na lidské tkáňové buňky. Nejúčinnější ze zkoumaných látek dosáhla inhibiční konstanty v řádu jednotek pikomolů. Jedná se o hodnotu, která vyjadřuje, jak silně se inhibitor váže na cílový enzym nebo receptor a jak účinně ho blokuje. Čím nižší je tato hodnota, tím silněji a účinněji inhibitor na svůj cíl působí.
Publikované výsledky představují důležitý výchozí bod pro navazující výzkum a další rozvoj této slibné třídy látek. Budoucí studie in vivo i kombinované experimenty nyní pomohou podrobněji prověřit účinnost těchto látek a ukázat, do jaké míry by mohly najít uplatnění v léčbě nádorových onemocnění.
Původní článek
Silné kompetitivní inhibitory ekto-5′-nukleotidázy (CD73) na bázi 6-(het)aryl-7-deazapurinových ribonukleosidových 5′-O-bisfosfonátů
Ugnė Šinkevičiu̅tė, Magdalena Šímová, Radek Staník, Lenka Poštová Slavětínská, Kristýna Blažková, Pavel Šácha, Martin Lepšík, Jan Řezáč, Jan Konvalinka, Tereza Ormsby, Michal Tichý, Michal Hocek
ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2026, 9, 1, 191–213
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.5c00707
licencováno pod CC-BY 4.0
Abstrakt
CD73 produkuje v mikroprostředí nádoru imunosupresivní adenosin a představuje slibný cíl pro imunoterapii nádorových onemocnění. Navrhli jsme a systematicky studovali rozmanité 2-substituované 7-deazapurinové ribonukleosidové 5′-O-bisfosfonáty nesoucí různé (het)arylové skupiny v poloze 6 a prokázali jsme jejich vysoce účinnou a selektivní inhibiční aktivitu vůči CD73. Nejaktivnější sloučeniny (s Ki v řádu jednotek pikomolů) obsahovaly v poloze 6 bicyklické (het)arylové skupiny v kombinaci s chlorem v poloze 2. Další optimalizace farmakokinetických vlastností vedla k identifikaci inhibitorů s nízkou clearance, dlouhým poločasem, vysokou rozpustností a vynikající selektivitou vůči CD39 a NTPDase3. Tyto sloučeniny účinně potlačovaly tvorbu adenosinu v buňkách MDA-MB-231, obnovovaly aktivaci CD8+ T lymfocytů a byly netoxické vůči lidským fibroblastům. Celkově se jejich profil příznivě srovnává s AB680, inhibitorem CD73, který je v současnosti ve fázi I/II klinických studií.
