FDA 483s AND NON- COMPLIANCE IN PHARMA

Význam tématu

Formuláře FDA 483 jsou klíčovým nástrojem při kontrole souladu farmaceutických společností s regulačními požadavky. Sledují nedostatky v systémech kvality, výrobních postupech i analytických kontrolách, přičemž cílem je chránit pacienty před rizikem kontaminovaných či nevyhovujících léčiv.

Cíle a přehled článku

Článek analyzuje inspekční zjištění FDA 483 v letech 2016–2020, uvádí nejčastější citace předpisů (§211.192, §211.22(d), §211.160(b) aj.) a rozebírá vazbu na následné stažení léčiv (recalls). Dále zkoumá dopad mikrobiální a chemické kontaminace na kvalitu léčiv, se zvláštním zaměřením na Burkholderia cepacia complex (Bcc) a N-nitrosodimetylamin (NDMA) v sartanech.

Použitá metodika a instrumentace

Analýza dat FDA inspekcí a recallů doplněná specifickými případovými studiemi:

• Statistické vyhodnocení počtu a kategorií FDA 483 (2016–2020).
• HPLC s UV detekcí pro stanovení NDMA v API valsartanu.
• Hodnocení mikrobiologických nálezů a standardních operačních postupů pro zabránění kontaminace Bcc.
• Posouzení návrhu a správy systému na úpravu vody podle USP a 21 CFR Part 11.

Hlavní výsledky a diskuse

Analýza ukázala, že nejčastějšími zjištěními jsou nedodržení psaných postupů, nedostatky v laborantních kontrolách a chybějící či neúplné korekční akce u předchozích 483s. Mikrobiální kontaminace, zejména Bcc, vedla k alespoň 22 aktivním stažením léčiv. Chemická kontaminace NDMA v losartanu a valsartanu odhalena chemickou analýzou zdůraznila potřebu ultrapřesné HPLC metodiky a vodních systémů s vysokou retencí čistoty.

Přínosy a praktické využití metody

Důsledné vyhodnocování zjištění FDA 483 a implementace nápravných opatření pomáhá:

• Minimalizovat riziko kontaminace léčiv.
• Udržet kontinuitu výroby a vyhnout se nákladným recallům.
• Zvýšit důvěru pacientů a regulačních úřadů.
• Optimalizovat QA/QC procesy včetně úpravy vody a laboratorních analýz.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekávané směry rozvoje:

• Digitalizace a dálkové monitorování systémů čištění vody.
• Automatizovaná sanitizace a validace procesů podle USP.
• Rozšíření citlivých analytických metod pro nové kontaminanty.
• Integrace datové analýzy a strojového učení pro prediktivní údržbu a rizikovou analýzu.

Závěr

Formuláře FDA 483 a následné recalls zdůrazňují nezastupitelnou roli kontrol kvality a shody s regulacemi. Úprava vody jako vstupní i pomocné médium i HPLC analýzy jsou nedílnou součástí moderní farmaceutické výroby a QC, které minimalizují rizika a chrání veřejné zdraví.

Reference

1. Redica. FSMA, Pharma & Medical Devices: The Ultimate Guide to Form FDA 483s. 2021.
2. Pharmaceutical Online. FDA FY Drug Inspection Observations and Trends. 2016–2020.
3. FDA. Drug Recalls – Drug Safety and Availability.
4. FDA. Recalls, Market Withdrawals, Safety Alerts.
5. DrugWatch. FDA Recalls Overview. 2021.
6. Tavares M., Kozak M., Balola A., Sá-Correia I. Burkholderia cepacia Complex Bacteria: a Feared Contamination Risk in Water-Based Pharmaceutical Products. Clin Microbiol Rev. 2020.
7. EMA. Lessons learnt: Presence of N-Nitrosamine Impurities in Sartan Medicines. 2020.
8. Santos A., Doria M. S., Meirinhos-Soares L., Almeida A. J., Menezes J. C. A QRM Discussion of Microbial Contamination of Non-sterile Drug Products. PDA J Pharm Sci Technol. 2018.
9. EPA. FFRRO Factsheet: Contaminant NDMA. 2014.
10. Masada S., Tsuji G., Arai R. et al. Rapid and efficient HPLC analysis of NDMA impurity in valsartan drug substances. Sci Rep. 2019.
11. WHO. Quality Assurance of Pharmaceuticals, vol. 2. 2011.