Supporting Continuous Manufacturing of Drug Products with Transmission Raman Spectroscopy

Význam tématu

Kontinuální výroba pevných perorálních forem představuje moderní přístup ke zvyšování efektivity a kvalitě farmaceutické produkce. Regulace ICH Q13 zdůrazňuje potřebu rychlého at-line testování a validace inline PAT systémů. Transmission Raman spektroskopie (TRS) nabízí nedestruktivní analýzu celkového objemu tablet, čímž překonává omezení povrchových metod jako jsou konvenční Raman a NIR v backscatter geometrii.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem studie bylo ověřit vhodnost systému Agilent TRS100 pro at-line kvantitativní analýzu obsahu účinné látky (API) v kontinuální přímé kompresi tablet zpracovávaných na zařízení Fette FE CPS. Spolupráce zahrnovala porovnání výsledků TRS, inline NIR PAT (ePAT) a referenční HPLC.

Použitá metodika a instrumentace

• Instrumentace: Agilent TRS100 (laser 0,65 W, 4 mm fokus, 10 s scan).
• Systém zásobníků s kapacitou až 100 tablet pro vysokou propustnost.
• Vzorky: 61 kalibračních tablet (různý obsah API), 30 first-run a 333 kontinuálně vyráběných tablet.
• Referenční analýza: HPLC pro vybrané vzorky (71 tablet).
• Software: ContentQC pro akvizici, Solo (Eigenvector) pro PLS kalibraci.
• Předzpracování spekter: vyhlazení, odstranění baseline (Whittaker filtr), MSC, střední odečtení; rozsahy 170–774 a 965–1421 cm⁻¹.
• Kalibrační modely: „Quick“ (gravimetrické hodnoty, 3 h vývoj, 91 spekter) a „Fine-tuned“ (HPLC + gravimetrie, 139 spekter).

Hlavní výsledky a diskuse

Použití PLS modelů pro predikci % w/w API přineslo vynikající parametry (R² > 0,96, RMSECV < 1,3 %). Při validaci na 23 vzorcích dosáhly oba modely podobné přesnosti s nižší variabilitou (RSD ≈ 0,45 %) než HPLC (RSD ≈ 1,3 %). V dalších 262 kontinuálních tabletách byl rozsah predikcí zúžen na < 1,7 % a RSD ≈ 0,35 %, což potvrzuje stabilitu procesu.
Porovnání TRS a inline NIR PAT ze systému Fette ukázalo velmi úzkou shodu s TRS vykazující nižší odchylku díky hlubší penetraci a delšímu sběru signálu.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlá, nedestruktivní at-line analýza s kalibrací do 3 h.
• Vysoká propustnost (stovky tablet za hodinu).
• Ověření a validace inline PAT bez rozpouštědel a spotřebního materiálu.
• Přesné zobrazení obsahové uniformity celé tablety.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Integrace TRS do řídicích smyček kontinuální výroby pro on-line řízení procesu.
• Rozšíření na další farmaceutické formy (kapsle, granule).
• Pokročilé chemometrické algoritmy a umělá inteligence pro rychlejší modelování.
• Kombinace s dalšími spektrálními technikami a real-time release testing.

Závěr

Studie potvrdila, že Agilent TRS100 je efektivním at-line nástrojem pro kvantitativní analýzu API v kontinuální výrobě tablet. Metoda doplňuje inline NIR PAT a umožňuje rychlou validaci procesu s vysokou přesností a reprodukovatelností.

Reference

• United States Pharmacopeia Chapter <905> Uniformity of Dosage Units Stage 6, 2011.
• Teva Uses the Agilent TRS100 to Achieve Regulatory Milestone…, 2022.
• Römer M. Transmission Raman Spectroscopy… Wiley‐VCH, 2021.
• Vertex Pharmaceuticals, FDA Approves Orkambi, 2015.
• Markarian J. Adopting Continuous Manufacturing for Solid-Dose Drug Products, PharmTech, 2021.
• ICH Guideline Q13 on Continuous Manufacturing…, 2022.
• Everall N. et al. Temporal and Spatial Resolution in Transmission Raman Spectroscopy, Appl. Spectrosc., 2010.
• Fette Compacting, Continuous Manufacturing FE CPS, 2024.
• Eigenvector Research, Solo software, 2024.