Use of diffuse reflectance Fourier transform near-infrared spectroscopy to confirm blend uniformity

Význam tématu

FT-NIR (difuzní reflexní Fourierova transformace v blízké infračervené oblasti) umožňuje rychlé, bezkontaktní a bezpřípravné monitorování homogenity práškových směsí v průmyslové výrobě farmaceutických dávek. Potvrzení rovnoměrnosti směsí je kritické pro kvalitu konečného produktu; aplikace FT-NIR na místě procesu (at-line) přináší rychlou zpětnou vazbu, šetří čas a minimalizuje potřebu laboratorních chemikálií. Studie demonstruje, že správně kalibrovaný FT-NIR přístroj poskytuje reprezentativní odběr a dostatečnou přesnost pro kontrolu bodu dokončení míchání a průběžnou kontrolu procesu.

Cíle a přehled studie / článku

Hlavním cílem bylo ověřit použitelnost difuzního reflexního FT-NIR (konkrétně Thermo Scientific Antaris) pro potvrzení uniformity směsí v produkčních podmínkách. Provedené kroky zahrnovaly:

• Přípravu laboratorních kalibračních směsí pro dva odlišné výrobky (Produkt #1 se dvěma komponentami, Produkt #2 se třemi komponentami).
• Vývoj kvantitativních chemometrických modelů na základě laboratorních směsí.
• Predikci složení reálných produkčních vzorků a zhodnocení přesnosti, přesnosti měření (precision) a robustnosti modelů v čase (intermediate precision).

Použitá metodika a instrumentace

Metodika:

• Kalibrace: laboratorně připravené směsi s hlavními komponentami v rozmezí cca 40–60 %; každá kalibrační sestava analyzována ve třech opakováních.
• Příprava vzorků: vážení na pětimístné váze, plnění do 2-dram skleněných vialek, mechanické promíchání a další ruční převracení; produktové vzorky brány z různých míst nádrže (top, middle, bottom).
• Spektrální zpracování: data centrálně vyvážena (mean-centered) a převedena na druhé derivace pomocí Norrisova diferenciálního filtru (9bodový segment, bez mezery) k odstranění násobného rozptylového efektu; použity SMLR a PLS regrese pro sestavení kalibrací.
• Spektrální parametry: oblast 10000–4000 cm−1, rozlišení 8 cm−1, 32 průměrovaných skenů (~24 s sběr).

Instrumentace:

• Thermo Scientific Antaris FT-NIR analyzer s integrující koulí (integrating sphere) pro měření difuzní reflexe.
• Řídicí software RESULT (cGMP kompatibilní) a chemometrický software TQ Analyst pro konstrukci modelů.
• Ověření výkonu přístroje provedeno pomocí ValPro systému kvalifikace (obsahuje NIST stopované standardy a polystyrenový standard pro přesnost poloh pásů); jako pozadí byl použit interní zlatý „flag“ (stabilní a bez NIR spektrálních rysů).

Hlavní výsledky a diskuse

Produkt #1 (dvě komponenty):

• SMLR přístup byl vhodný díky jednoduchému složení. Pro obě komponenty byla vybrána jediná datová vlna (5438 cm−1).
• Korelační koeficient modelů: 0,9918; RMSEC: 1,24 (odpovídá přibližně 1 směrodatné odchylce přes calibrační rozsah).
• Predikce dvou produkčních vzorků se průměrem 49,7 % vs 50,3 %, což odpovídá očekávaným 50 %/50 % teoretickým hodnotám.
• Instrumentální opakovatelnost (stejný vzorek bez pohybu, n=6): průměr 46,0 % pro komponentu #2 s RSD 0,67 %.
• Vzorková přesnost (opakovaná měření se současným přeuspořádáním obsahu vialky, n=12): RSD 6,9 %, rozsah 48,7–56,6 % — ukazuje, že variabilita vzorku převyšovala instrumentální variabilitu (~10× vyšší).
• Zjištění: i když instrument poskytuje vysokou stabilitu, samotná heterogenita vzorku v rámci oblasti měření je hlavním zdrojem variability.

Produkt #2 (tři komponenty, třetí ~1 %):

• Vyžadováno PLS modelování (4 faktory pro každou z hlavních dvou komponent) vzhledem k vyšší komplexitě matrice.
• Korelační koeficienty: 0,9990 (komponenta #1) a 0,9993 (komponenta #2); RMSEC: 0,434 a 0,377.
• Instrumentální přesnost byla vynikající: 0,089 % (komponenta #1) a 0,072 % (komponenta #2) při šesti replikátech.
• Predikce produkčních vzorků ukázaly, že součet predikovaných hodnot pro komponenty #1 a #2 byl 98,8–99,0 %, což koresponduje s tím, že tyto dvě komponenty tvoří ~99 % směsi.
• Mezi sadami vzorků odebranými čtyři týdny po vývoji metodiky byly výsledky konzistentní, což naznačuje střednědobou stabilitu modelu.

Obecné poznámky:

• Použití druhé derivace a mean-centering pro nápravu posunu a náklonu bazální linky bylo efektivní k potlačení rozptylových jevů typických pro NIR.
• Ne-destruktivní měření přes dno vialky a integrující koule poskytují reprezentativní interogaci vzorku, ale variabilita uvnitř dávky (top/middle/bottom) zůstává klíčovým faktorem při posuzování homogenity.

Přínosy a praktické využití metody

Praktické přínosy zjištěné ve studii:

• Rychlá at-line kontrola homogennosti směsí bez nutnosti vzorkovací přípravy nebo rozpouštědel.
• Možnost použít laboratorní směsi pro vytvoření kalibrací použitelných v produkčních podmínkách (v těchto dvou případech to bylo možné).
• Vysoká instrumentální přesnost umožňuje odhalit skutečnou procesní variabilitu a sledovat její vývoj mezi výrobními šaržemi.
• Možnost definovat statistická kritéria (např. RSD) jako rozhodovací hranici pro ukončení míchání — zrychlení procesu a minimalizace pře- nebo nedomíchání.
• Neinvazivní a opakovatelný charakter měření umožňuje vzorkování z více míst směsi bez poškození vzorku.

Budoucí trendy a možnosti využití

Možnosti dalšího rozvoje a využití FT-NIR při monitorování míchání:

• Integrace FT-NIR do on-line systémů s automatickým odběrem dat a real-time chemometrií pro okamžité rozhodování o konci míchání.
• Využití pokročilejších předzpracovacích postupů a multivariačních algoritmů strojového učení pro zvýšení robustnosti v komplexních formulacích.
• Rozšíření kalibrací na více výrobních šarží a surovin pro zajištění dlouhodobé robustnosti a přenositelnosti modelů.
• Využití modernějších FT-NIR přístrojů (např. Antaris II) se zrychleným sběrem dat a lepším poměrem signál/šum pro aplikace s velmi nízkými požadavky variability.
• Kombinace s dalšími metodami (vizuální monitorování míchání, vibrační senzory) pro robustní víceparametrové řízení procesu.

Závěr

Studie prokázala, že difuzní reflexní FT-NIR s integrující koulí je spolehlivý nástroj pro potvrzení homogenity práškových směsí v produkčním prostředí. Při vhodném spektrálním zpracování a chemometrickém modelování lze dosáhnout přesných a přesných predikcí složení. Hlavními omezeními nejsou instrumentální nedostatky, ale reprezentativita vzorku a interní variabilita dávky; proto je klíčové správné vzorkování a opakované měření z různých míst směsi. Metoda umožňuje rychlé rozhodování o konci míchání a má potenciál být integrována do pokročilého řízení procesu.

Reference

Jeffrey Porter. Application note: Use of diffuse reflectance Fourier transform near-infrared spectroscopy to confirm blend uniformity. Thermo Scientific Antaris FT-NIR application note AN50787_E 03/22M. Rantoul, IL, USA.