Inline Monitoring of a Hot Melt Extrusion Process by Near Infrared Spectroscopy

Význam tématu

In-line monitorování hot melt extruze (HME) pomocí blízké infračervené spektroskopie (FT-NIR) umožňuje sledovat klíčové kvality extrudátu v reálném čase, zejména homogenitu rozložení léčivé látky (drug load). Implementace PAT a principů Quality by Design usnadňuje řízení kontinuálních výrobních procesů tak, aby bylo dosaženo konstantní kvality produktu a sníženy náklady způsobené nekvalitní produkcí. FT-NIR v reflektivním režimu přímo sleduje vlastnosti materiálu na výstupu extruderu, což je výhodné oproti nepřímým provozním parametrům (např. točivý moment), které nemusí odrážet skutečnou homogenizaci směsi.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo ukázat postup vývoje kvantitativního FT-NIR modelu pro in-line predikci obsahu modelové látky (theofylin) v extrudátu a identifikovat předpoklady nutné pro robustní procesní monitorování. Studie zkoumala vliv průhlednosti/opačnosti extrudátu na volbu měřicí geometrie (transmise vs. reflexe), vliv přídavku reflexního plniva (laktózy) na kvalitu spektrální signálu a vyhodnocila statistické nástroje (PCA, PLS, PRESS) pro vývoj a validaci kalibračního modelu.

Použitá instrumentace

• Antaris MX FT-NIR spektrometr s reflexním vláknovým sondou instalovanou do ½"-20 UNF Dynisco portu blízko trysky extruderu.
• Pharma 16 HME twin-screw extruder (Thermo Fisher Scientific) se dvěma směšovacími (kneading) sekcemi.
• Jednoskrutkový dopravník (FW 18, Brabender Technologies) pro podávání surovin 500 g/h.
• Polyethylenoxid (PEO) Sentry® WSR N10 jako polymerická matrice; theofylin anhydrous jako modelová API; laktóza jako reflexní přídavek.

Použitá metodika

Materiály byly ručně předproblendovány v PE sáčcích (3 minuty) a kontinuálně podávány do extruderu rychlostí 500 g/h. Extruze probíhala při otáčkách 100 rpm a teplotách až 120 °C; šnek obsahoval dvě sekce pro roztavení a míchání. Testovány byly formulace s theofylinem v 0, 5, 10, 15 a 20 % hmotnostních, v některých experimentech byla přidána laktóza ke zlepšení odrazivosti. Spektra v reflektivním režimu se snímala přímo na výstupu extruderu po dobu ~30 minut pro každou koncentraci. K analýze spektrálních dat a vývoji kalibrací byly použity PCA pro exploraci variability a PLS pro kvantitativní modelování; vhodnost modelu se hodnotila pomocí PRESS, RMSEC a koeficientu korelace.

Hlavní výsledky a diskuse

• Přechod na reflexní režim byl vhodný pro opačné (zakalené) extrudáty; u průsvitných extrudátů by mohla být alternativa transmisní geometrie.
• Přidání laktózy zvýšilo kvalitu reflexního signálu: spektrální data byla konzistentnější, což se projevilo zmenšením rozptylu clusterů v PCA s rostoucím obsahem API.
• PCA jasně rozlišila jednotlivé hladiny náložení API; první hlavní komponenta souvisela s koncentrací theofylinu, druhá indikovala změnu variability spekter s rostoucí koncentrací.
• Pro kvantifikaci theofylinu postačily pouhé 2 PLS faktory, což svědčí o silné korelaci spektrální variability s obsahem API a o robustnosti modelu pro sledování procesu.
• Kvalitativní metriky kalibrace (r = 0,9938, RMSEC = 0,837) pro vzorky s laktózou ukázaly schopnost diskriminovat testované hladiny koncentrací a dosahovat nízké chyby kalibrace.
• Praktický běh sledování 15 % formulace ukázal, že FT-NIR predikce homogenity/polohy API dosáhla stabilní hodnoty později než indikoval pokles variability podle extruderového točivého momentu. To znamená, že provozní parametry (např. moment) nemusí vždy korelovat s cílovými kvalitou produktu a FT-NIR poskytuje přímé měření kritické vlastnosti extrudátu.

Přínosy a praktické využití metody

• Možnost in-line a on-line řízení kvality: FT-NIR poskytuje okamžité informace o obsahu API a homogenitě extrudátu bez nutnosti offline analýz.
• Rychlejší a spolehlivější určení dosažení výrobního steady-state založeného na kvalitě produktu místo pouhých strojních parametrů.
• Snížení nákladů a rizik spojených s nesprávným nastavením provozu díky možnosti implementace QbD/PAT strategií a automatizovaných pracovních postupů (např. RESULT software).
• Modely s nízkým počtem faktorů (PLS) zjednodušují převod do provozu a zvyšují odolnost proti přeučení, pokud jsou vzorky kalibračního prostoru reprezentativní.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Prohloubené studie vlivu procesních parametrů (teplota, otáčky šneků, rychlost dávkování, viskozita matrice) na FT-NIR signál a jejich kvantitativní korelace za účelem generalizace modelů.
• Integrace FT-NIR s řízením procesu pro automatické přechody mezi operativními režimy na základě měřených atributů produktu (feedback control).
• Rozšíření metodiky na jiné polymery, širší spektrum API a na formulace, kde dochází k transformacím (amorfizace, polymorfní přeměny) s využitím spektrálních funkcí citlivých na fyzikální stav látky.
• Aplikace kombinovaných spektrálních přístupů (FT-NIR + Raman) nebo pokročilých chemometrických algoritmů (např. robustní PLS, penalizované metody, strojové učení) pro zlepšení predikční výkonnosti v komplikovanějších maticích.

Závěr

Studie demonstruje, že FT-NIR v reflexním režimu je efektivní nástroj pro in-line kvantifikaci obsahu theofylinu v hot melt extrudátech za předpokladu vhodné volby měřicí geometrie a reprezentativních kalibračních dat. Přídavek reflexní fáze (laktózy) významně zlepšuje kvalitu spektrálního signálu a tím i přesnost modelů. Chemometrické analýzy (PCA, PLS, PRESS) umožňují vyvinout robustní kalibrace s nízkým počtem faktorů. FT-NIR poskytuje přímou indikaci kvality produktu, často odlišnou od indikátorů strojního stavu (např. točivý moment), a je tak klíčovým prvkem při zavádění PAT a QbD do výroby léčiv.

Reference

1. Tumuluri SV, Prodduturi S, Crowley MM, Stodghill SP, McGinity JW, Repka MA, Avery BA. Drug Dev Ind Pharm. 2004 May;30(5):505-11.
2. Rohe T, Becker W, Kölle S, Eisenreich N, Eyerer P. Talanta. 1999 Sep 13;50(2):283-90.
3. Gendrin C, Roggo Y, Spiegel C, Collet C. Eur J Pharm Biopharm. 2008 Mar;68(3):828-37. Epub 2007 Aug 10.