The Use of Transmission FT-NIR Analysis for the simultaneous analysis of Carbamazepine and PEG 2000 in Extrudates

Shrnutí: Využití transmisní FT-NIR analýzy pro simultánní stanovení karbamazepinu a PEG 2000 v extrudátech

Význam tématu

Farmaceutická extruze je stále důležitější kontinuální výrobní technologií pro přípravu amorfních disperzí špatně rozpustných léčiv v polymerních matricích. Řízení kvality v reálném čase pomocí procesní analytiky (PAT) umožňuje zkrátit dobu vývoje, zlepšit reprodukovatelnost a snížit riziko degradace citlivých API. Přesné monitorování koncentrací API a plastifikátoru během extruze je klíčové pro zajištění konzistentního produktu a optimalizaci podmínek procesu.

Cíle a přehled studie / článku

Hlavním cílem studie bylo ověřit proveditelnost aplikace transmisní FT‑NIR spektroskopie přímo v extrudéru pro simultánní kvantifikaci karbamazepinu (CBZ) jako modelového API a PEG 2000 jako plastifikátoru v tuku polymerní matrici (Kollidon VA64). Studie se zaměřila na měření průhledných (v tavenině) formulací, které nelze snadno analyzovat reflektometrickými přístupy.

Použitá metodika a instrumentace

Metodika:

• Příprava směsí CBZ, PEG 2000 a Kollidon VA64 v rozsazích: CBZ 5–20 %, PEG 2.5–25 % (u kalibrací několik variant); 10 směsí pro kalibraci a 2 pro validaci.
• Twin‑screw extruze na Thermo Scientific PRISM Pharmalab 16 HME: teplota 120 °C, průtok 300 g·h−1, otáčky šroubů 50 rpm.
• Spektrální měření: Antaris II MDS FT‑NIR s transmisními sondami vestavěnými do vlastního die (délka optické dráhy 2 mm) pro běh on‑line; práškové vzorky skenovány v integrační sféře off‑line.
• Spektrometrické parametry: rozsah 4000–10 000 cm−1, rozlišení 8 cm−1, průměrování 32 scanů (cca 16 s na měření), kontinuální snímání každých 30 s při on‑line měření.
• Spektrální předzpracování: převod na druhou derivaci ke zlepšení tvaru píků a redukci posunu baselines; vyhodnocení jednovlnových (single‑wavenumber) signálů a návrh použití PLS pro robustnější kalibrace.

Použitá instrumentace

• Thermo Scientific Antaris II Method Development System (MDS) FT‑NIR přístroj.
• Integrující sféra pro měření práškových vzorků.
• Transmisní sondy umístěné v upraveném die extrudéru (optická dráha 2 mm).
• Thermo Scientific RESULT software pro sběr dat a workflow.
• Thermo Scientific TQ Analyst software pro výpočet kalibrací (vč. PLS potenciálně).
• Thermo Scientific PRISM Pharmalab 16 HME twin‑screw extruder.

Hlavní výsledky a diskuse

• Spektroskopické znaky: pro CBZ byla identifikována výrazná absorpční pozice u 5064 cm−1, pro PEG 2000 u 5912 cm−1. Tyto vlnové čísla byly zvoleny jako monitorovací body.
• Předzpracování: druhá derivace spekter výrazně zlepšila tvar píků a minimalizovala baseline posuny způsobené změnami soustavy.
• Kvalita kalibrací (jednovlnové regresní modely): pro CBZ byla dosažena korelační konstanta ≈ 0.994 a RMSEC ≈ 0.48 %; pro PEG 2000 korelační konstanta ≈ 0.97 a RMSEC ≈ 0.82 %.
• Omezení: PEG má překryvné absorpce s ostatními komponentami, což zvyšuje variabilitu; u vysokého obsahu CBZ (20 %) se tavenina zakalila, spektra z toho důvodu byla hlučná a projevily se posuny baselines, což zhoršilo přesnost měření.
• On‑line monitoring: kalibrace byla nasazena do RESULT workflow a použita k reálnému sledování dvou neznámých běhů. Model dokázal sledovat přechody koncentrací, avšak stabilizace složení taveniny na výstupu extrudéru trvala značně (typicky 14–18 minut), což ukazuje na hydraulickou mrtvou zónu a transportní zpoždění v procesu.
• Praktická přesnost: predikované hodnoty byly obvykle v rámci chyb kalibrace (např. odchylka ≤ 0.5–0.9 % od nominálních hodnot), i když signály PEG byly více rozkolísané.

Přínosy a praktické využití metody

• Transmisní FT‑NIR přímo v die extrudéru umožňuje nepřetržité, neinvazivní a rychlé měření složení taveniny, vhodné pro procesní kontrolu a PAT.
• Metoda dokáže simultánně kvantifikovat API a plastifikátor v reálném čase, což usnadňuje sledování přechodových stavů mezi dávkami a rychlou detekci odchylek.
• Umožňuje optimalizaci formulace a procesních parametrů (teplota, rychlost šneku, dávkování plastifikátoru) bez nutnosti častých off‑line analýz.
• Použití jednoduchých jednovlnových kalibrací je vhodné pro prvotní feasibility studie; pro rutinní výrobu se doporučuje rozšíření kalibrační sady a použití multivariačních metod (PLS) ke snížení interference a zvýšení robustnosti.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Rozšíření kalibračních modelů: větší a systematičtější design kalibračních vzorků a nasazení PLS/ML metod zlepší schopnost dekonvoluce překryvných absorpcí a sníží chyby predikce.
• Integrace s řízením procesu: spojení FT‑NIR výstupu s řídicím systémem extrudéru pro automatické úpravy dávkování a parametrů v reálném čase.
• Miniaturizace a robustní návrhy sond: vývoj robustnějších transmisních sond odolných vůči zakalení taveniny a vysokým provozním teplotám by snížil šum v náročných formulacích.
• Kombinace více analytických technik: fúze NIR s Ramanem nebo jinými senzorickými daty a využití pokročilých datových analýz (strojové učení) pro lepší detekci polymorfismu a kvality amorfní fáze.
• Regulační akceptace: rozvoj validovaných PAT‑workflow a prokázání shody s požadavky GMP povede k širšímu uplatnění v kontinuální farmacii.

Závěr

Studie prokázala, že transmisní FT‑NIR měření přímo v die twin‑screw extrudéru je prakticky proveditelné pro simultánní sledování karbamazepinu a PEG 2000 v průhledných extrudátech. I při omezené kalibrační sadě byly dosaženy kvalitní výsledky pro CBZ a přijatelné výsledky pro PEG. Hlavními výzvami jsou interference spektrálních pásem a změny optických vlastností taveniny (zakalení), které lze minimalizovat rozšířením kalibračního datasetu a nasazením multivariačních metod. Metoda nabízí jasné přínosy pro PAT a kontinuální výrobu, přičemž další rozvoj instrumentace a modelování zvýší její robustnost a průmyslovou použitelnost.

Reference

• Adrian Kelly, Sheelagh Halsey, Mark Terrell. The Use of Transmission FT‑NIR Analysis for the simultaneous analysis of Carbamazepine and PEG 2000 in Extrudates. Thermo Fisher Scientific Application Note AN52565, 2014.