Residual Solvent Analysis in Pharmaceuticals with N2 Carrier Gas Using Nexis GC-2060 and HS-20 NX

Význam tématu

Analýza reziduálních rozpouštědel v lécích je kritickou součástí kontroly kvality léčiv podle farmakopejních norem (USP <467>, JP18). Headspace plynová chromatografie (HS‑GC) je standardní technikou pro stanovení těkavých nečistot díky minimalizaci matričních interferencí a reproducibilnímu přenosu analyzovaných látek do plynové fáze. V kontextu nedostatku a rostoucích cen helia je hledání spolehlivých metod používajících dusík (N2) jako nosného plynu prakticky i ekonomicky důležité.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem aplikace bylo ověřit schopnost kombinace Nexis GC‑2060 (s nově vyvinutým FID) a autosampleru HS‑20 NX provádět analýzu třídních (Class 1 a Class 2) reziduálních rozpouštědel v nerozpustných farmaceutických vzorcích za použití dusíku jako nosného plynu tak, aby výsledky splňovaly požadavky JP18 a USP <467>. Studie zahrnovala dvě analytické procedury (A a B) s rozdílnými kolonami a nastavením pro pokrytí kompletního spektra sledovaných látek; jako šaržové rozpouštědlo byl použit DMSO.

Použitá metodika a instrumentace

Popis metodiky:

• Technika: Headspace GC (HS‑GC) pro vzorky nerozpustné ve vodě.
• Provozní režimy: Dvě odlišné procedury (A a B) lišící se typem kolony, teplotním programem a poměrem split.
• Vzorkování: DMSO jako matriční rozpouštědlo; některé úpravy přípravy vzorků oproti standardním protokolům USP/JP.
• Kontrola kvality: opakované injekce (n = 6) pro hodnocení poměru signál/šum (S/N) a relativní standardní odchylky (%RSD); posuzována system suitability (rozlišení kritických párů píků ≥ 1.0).

Použitá instrumentace:

• GC: Nexis GC‑2060 (Shimadzu) s nově navrženým FID (flame ionization detector) poskytujícím zvýšenou citlivost.
• Headspace sampler: HS‑20 NX (Shimadzu).
• Kolony: Procedure A – SH‑I‑624Sil MS (0.53 mm I.D. × 30 m, d.f. 3.0 µm); Procedure B – SH‑PolarWax (0.32 mm I.D. × 30 m, d.f. 0.25 µm).
• Nosný plyn: dusík (N2); lineární rychlost nastavená na 35 cm/s.
• FID parametry: teplota 250 °C; H2 tok 40 mL/min; make‑up 30 mL/min (N2); vzduch 170 mL/min.
• Headspace podmínky: pec HS 80 °C, přenosová linka 105 °C, čas ekvilibrace vialu 45 min, tlak 68.9 kPa, objem injekce 1 mL.

Hlavní výsledky a diskuse

Citlivost a opakovatelnost:

• Nový FID v Nexis GC‑2060 vykázal výraznou citlivost při použití N2 jako nosného plynu, což umožnilo splnit farmakopejní limity citlivosti.
• Procedure A: pro standard Class 1 byly průměrné poměry S/N pro vybrané píký v rozmezí vysokých hodnot (např. 256, 145, 15, 140, 38) s %RSD pro plochy jednotlivých píků typicky ≤ ~2–3 %, čímž byla prokázána dobrá opakovatelnost.
• Procedure B: některé složky dosáhly velmi vysokých S/N (např. 1,2‑dichloroethan S/N ≈ 99; jiné píký S/N 379, 351, 227) s %RSD obvykle ≤ ~3 %, což indikuje robustní výkon i na polaritnější kolóně.

Separační výkon a system suitability:

• Obě procedury splnily kritéria system suitability: Procedure A dosáhla rozlišení ≥1.0 mezi acetonitrilem a dichlormethanem; Procedure B dosáhla ≥1.0 mezi acetonitrilem a cis‑1,2‑dichloroethenem.
• Pro analýzu Class 2 byly zajištěny separace a citlivost i pro nové položky dle ICH Q3C (R8), například tert‑butylalkohol (TBA) a cyclopentyl methyl ether (CPME); tyto látky byly do směsí připraveny odděleně podle požadovaných koncentrací.

Praktické poznámky:

• Použití N2 jako nosného plynu umožnilo ekonomické a dostupné řešení při zachování požadované výkonnosti, což je relevantní při omezené dostupnosti helia.
• Některé úpravy standardní přípravy vzorků byly aplikovány – tyto změny mohou ovlivnit přímou porovnatelnost s jinými laboratořemi a vyžadují dokumentaci při validaci metody.

Přínosy a praktické využití metody

Hlavní přínosy:

• Možnost provádět analýzy reziduálních rozpouštědel v souladu s JP18 a USP <467> s použitím levnějšího a dostupného N2 místo helia.
• Vysoká citlivost a reprodukovatelnost zajištěná novým FID, což zlepšuje spolehlivost limitních stanovení v rámci QA/QC farmaceutické výroby.
• Kompatibilita s širokým spektrem rozpouštědel včetně nově zařazených položek v ICH Q3C (R8), např. TBA a CPME.

Praktické využití v laboratoři:

• Přímá aplikace při rutinním testování reziduálních rozpouštědel u nerozpustných farmaceutických formulací.
• Úspora provozních nákladů při dlouhodobém používání dusíku jako nosného plynu.
• Snadná integrace do existujících HS‑GC workflow díky standardizovaným parametrům (ekvilibrace vialu, programy kolony, split poměry).

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekávané směry rozvoje a aplikace:

• Rozšířené přijetí N2 jako standardního nosného plynu pro HS‑GC v regulovaných laboratořích, zejména tam, kde je přístup k helia omezený nebo nákladný.
• Další optimalizace detektorů (FID) a chromatografických parametrů pro zvýšení citlivosti a zkrácení doby analýzy bez ztráty separační schopnosti.
• Automatizace a validace přizpůsobených příprav vzorků pro různé matricové typy (např. pevné formulace, polymery), včetně robustních transferů metody mezi laboratořemi.
• Rozšíření referenčních metod a dokumentace pro formální akceptaci postupů s N2 v mezinárodních farmakopejích.

Závěr

Studie prokázala, že kombinace Nexis GC‑2060 (s novým FID) a HS‑20 NX umožňuje spolehlivou a citlivou analýzu reziduálních rozpouštědel ve vodou nerozpustných farmaceutických vzorcích s použitím dusíku jako nosného plynu. Metoda splnila požadavky systému suitability a poskytla dobré hodnoty S/N a opakovatelnosti v souladu s JP18 a USP <467>. Vzhledem k aktuálním omezením v dodávkách helia a nákladům představuje přechod na N2 praktické a ekonomické řešení pro rutinní kvalitu v farmaceutických laboratořích.

Reference

1. Shimadzu Corporation (2026). Residual Solvent Analysis in Pharmaceuticals with N2 Carrier Gas Using Nexis GC‑2060 and HS‑20 NX — JP 18 and USP <467> / Water‑Insoluble Samples. Application News, First Edition: Aug. 2026.