Analysis of Pharmaceuticals’ Impurity - Regulations and Analysis for Carcinogenic Substances -

Význam tématu

Carcinogenní nečistoty, zejména nitrosaminy jako NDMA a NDEA či alkylsulfonáty, se mohou v malých koncentracích objevit v léčivých látkách a hotových formách léků. Jejich výskyt vedl k opakovaným celosvětovým stažením přípravků a zvýšenému tlaku regulačních orgánů na přísnější kontrolu. Směrnice ICH M7 stanovují rámec pro hodnocení a řízení DNA-reaktivních nečistot a vyžadují využití vysoce citlivých a selektivních metod, jako jsou GC-MS a LC-MS/MS.

Cíle a přehled studie / článku

Cílem aplikované poznámky je poskytnout přehled mezinárodních regulačních požadavků týkajících se karcinogenních nečistot (ICH Q3, Q3C, Q3D, M7) a ukázat příklady praktických analytických postupů pro jejich stanovení v různých skupinách léčiv:

• - Sartany (valsartan, losartan, olmesartan)
• - Ranitidin a nizatidin
• - Metformin
• - Sulfonáty (mesyláty, besyláty, tosyláty)

Studie popisuje metody vzorkování, přípravy vzorků a optimalizované chromatografické a hmotnostně-spektrometrické podmínky.

Použitá metodika a instrumentace

K analýze byla využita následující instrumentace a techniky:

• Headspace GC-MS: HS-20 + GCMS-QP2020 NX pro NDMA/NDEA ve sartanových lécích
• Direct injection GC-MS/MS: GCMS-TQ8050 NX pro simultánní stanovení sedmi nitrosaminů
• LC-MS/MS: LCMS-8060 pro detekci šesti nitrosaminů v olmesartanu
• Q-TOF LC-MS: LCMS-9030 pro stanovení NDMA v ranitidinu
• GC-MS/MS: GCMS-TQ8050 NX pro NDMA v metforminu
• Derivaty headspace GC-MS: HS-20 + GCMS-QP2020 NX pro měření mesylátů, besylátů a tosylátů po přeměně na alkylhalogenidy

Hlavní výsledky a diskuse

• Všechny metody dosahují detekčních limitů v řádu ng/mL (DL 0,01–0,015 ppm pro NDMA/NDEA).
• Linearity kalibračních křivek překračuje R² = 0,99.
• Recovery testy ukazují průměrné návratnosti 85–115 % napříč vzorky a metodami.
• Analýza ranitidinu potvrdila přítomnost 0,11 ppm NDMA, v metforminu byly prokázány nízké hladiny NDMA s dobrou opakovatelností.
• Derivace alkylsulfonátů umožnila spolehlivé stanovení MMS, EMS, IMS, MBS, EBS, IBS, MTS, ETS, ITS s recovery > 90 %.

Přínosy a praktické využití metody

• Zajištění souladu s mezinárodními regulačními požadavky (ICH M7, FDA, EMA).
• Možnost rutinního sledování karcinogenních nečistot v API i finálních formách léků.
• Minimalizace rizika obsahu mutagenních látek pro pacienty.
• Vysoká citlivost a selektivita šetří čas i náklady díky menší četnosti údržby a nižšímu objemu stanovení.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Rozšíření sledování dalších potenciálně karcinogenních nečistot.
• Další zvýšení citlivosti a rychlosti analýz pomocí nových iontových optik a technologií MS.
• Integrace automatizace a vyspělých datových nástrojů pro rychlejší vyhodnocení.
• Propojování s laboratorními informačními systémy pro lepší řízení kvality.

Závěr

Prezentované chromatograficko-hmotnostně-spektrometrické metody splňují moderní požadavky na analýzu karcinogenních nečistot v léčivech. Optimální kombinace headspace-GC-MS, direct injection GC-MS/MS, LC-MS/MS a Q-TOF LC-MS poskytuje robustní, citlivé a reprodukovatelné postupy pro různé typy vzorků.

Reference

• International Council for Harmonisation (ICH) M7 guideline: Assessment and Control of DNA-Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals.
• Ministerstvo zdravotnictví, práce a blahobytu Japonska: Výpočty limitů pro NDMA a NDEA.
• European Medicines Agency: Referral procedure on nitrosamines in human medicinal products.
• FDA: Combined NDMA/NDEA Impurity Assay by GC/MS-Headspace.
• FDA: Combined Direct Injection NDMA/NDEA Impurity Assay by GC/MS.
• FDA: Five-compound Impurity Assay by GC-MS/MS (NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA, NDBA).
• General European OMCL Network (GEON): Metody pro stanovení nitrosaminů.
• Health Sciences Authority Singapore: Determination of NDMA in Metformin Products by HRAM GC-MS.
• European Pharmacopoeia 9.0.