Using the Thermo Scientific MarqMetrix All-In-One Process Raman Analyzer for real-time monitoring of a hot-melt extrusion process

Význam tématu

Hot-melt extrusion (HME) je klíčová technologie pro zpracování farmaceutických účinných látek s nízkou rozpustností (třída IV), protože umožňuje dispergování API v polymerní matrici a zlepšení jejich uvolňování. Real‑time analytika procesu (PAT) pomocí Ramanovy spektroskopie přináší možnost sledovat chemické složení, krystalinitu a homogenitu taveniny během extruze bez odběru vzorku, což významně zvyšuje kontrolu kvality, podporuje shodu s GMP a pomáhá předcházet chybám vedoucím k vadným šaržím.

Cíle a přehled studie

Cílem aplikovaného příkladu bylo demonstrovat použití přístroje Thermo Scientific MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer pro online měření koncentrace modelové účinné látky (API) během HME. Experiment sledoval extruzi směsí API a polymeru při různých cílových hmotnostních podílech API (15–60 %), s návaznou korelací Ramanových spekter s výsledky HPLC a konstrukcí kvantifikačního PLS modelu pro průběžné stanovení obsahu API v tavenině.

Použitá metodika a instrumentace

• Extruze: Thermo Scientific Pharma 11 Twin‑Screw Extruder s dvěma gravimetrickými podavači (samostatné podávání API a polymeru) za konstantního průtoku.
• Raman měření: Thermo Scientific MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer připojený pomocí extruderové sondy s kulovou optikou (ball probe) zasunuté do výtoku matricového die. Ve figurovaných schématech je uvedena také adaptace s Dynisco extruder probe.
• Spektrální parametry: vybrané pásmo 800–1800 cm−1 (obsahuje hlavní charakteristické pásy polymeru i API). Režim kontinuálního monitorování: integrační čas 800 ms, průměrování 10 hodnot, laserový výkon 300 mW, výsledná doba jednoho měření ≈ 16 s. V některých částech studie byla data zaznamenávána v intervalu 1 minuty pro sledování krystalizace.
• Referenční analytika: HPLC analýza extrudátu pro stanovení skutečného obsahu API; vzorky o hmotnosti ~2 mg a ~30 mg (dvě analýzy na měřící bod) pro ověření homogenity.
• Spektrální zpracování a modelování: předzpracování zahrnovalo 1. derivaci (order 2, window 15 pt, tails: polyinterp), Standard Normal Variate (SNV) a mean centering. Kalibrace a kvantifikace provedeny metodou Partial Least Squares (PLS) s kalibračním setem 10 koncentrací (15–60 % API).

Hlavní výsledky a diskuse

• Modelová výměna surovin a měření: Feed rate polymeru a API byly upravovány tak, aby se dosáhlo cílových koncentrací 15–60 % API při konstantním průtoku. Po každé změně byl umožněn 4minutový náběh do nového stavu rovnováhy před dalším měřením.
• HPLC verifikace: HPLC potvrdila homogenní složení vzorků (podobné výsledky pro 2 mg a 30 mg vzorky), avšak u nejnižších a nejvyšších koncentrací byly pozorovány odchylky mezi dávaným a skutečným obsahem API. Tyto odchylky lze vysvětlit velmi nízkou dávkovací rychlostí (24 g/h) u nízké koncentrace a omezeným množstvím API při vysokém dávkování. Tento problém byl v rámci studie poznamenán, ale nebyl dále řešen, protože hlavní náplní bylo prokázat Ramanové měření během HME.
• PLS modely: Byly sestaveny dva kvantifikační modely na základě dvou sad HPLC výsledků. Oba modely vykazovaly dobrou výkonnost; model založený na první sadě HPLC výsledků měl mírně nižší RMSE pro kalibraci, křížovou validaci i predikci než model druhý. Autoři ovšem zdůrazňují potřebu další validace modelů na nezávislých datech před jejich implementací do provozu.
• Citlivost a stabilita měření: Raman měření bylo proveditelné bezkontakt­ně nebo se sondou v die, což minimalizuje zásah do procesu a riziko kontaminace. Data byla automaticky logována pro dokumentaci.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlá, neinvazivní a neodávková analýza umožňující sledovat obsah API v reálném čase.
• Možnost sledovat více kvalifikátů současně (obsah API, vlhkost, krystalinitu, polymorfismus) z jediného spektrálního měření.
• Usnadnění souladu s regulačními požadavky díky automatickému záznamu a dokumentaci parametrů během výroby.
• Snížení rizika vzniku vadných šarží díky možnosti včasné intervence při odchylkách procesu.
• Technické výhody: jednoduchá obsluha, robustnost přístroje, možnost oddělit bod měření optickým vláknem pro flexibilní umístění přístroje mimo přímý provozní prostor.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Rozšíření validace: potřeba validovat PLS modely na větším počtu nezávislých šarží a při různých podmínkách procesu (různé rychlosti šroubů, teploty, druhy polymerů a API) pro zajištění robustnosti.
• Integrované řízení procesu: napojení Ramanového PAT na řídicí smyčky PLC/MES pro automatické korekce parametrů extruze v reálném čase.
• Multiparametrické modely: vývoj multivariabilních modelů schopných současně kvantifikovat obsah API, míru amorfnosti/krystalinity a přítomnost nežádoucích polymorfů.
• Vzdálené probování a miniaturizace sond: zlepšení designu sond pro snazší integraci v náročných průmyslových prostředích a dálkové umístění analyzátoru mimo výrobní halu.
• Regulační přijetí: postupné zavádění Raman PAT do standardních validačních strategií a harmonizace prohlášení o kontrole kvality v dokumentaci GMP.

Závěr

Studie jasně ukazuje, že MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer umožňuje efektivní online monitorování obsahu API během HME bez nutnosti odběru vzorku. Ramanová spektroskopie poskytuje rychlá a opakovatelná data, která lze použít pro průběžnou kontrolu kvality a dokumentaci výrobního procesu. PLS modely vytvořené na základě korelace se HPLC vykazují slibné kvantifikační schopnosti, avšak vyžadují další validaci na nezávislých datech před nasazením do rutinního provozu. Celkově metoda podporuje zlepšení kontroly procesu, optimalizaci výroby a snížení rizika ztrát způsobených vadnými šaržemi.

Reference

• Thermo Fisher Scientific Inc. Application note XCAD‑AN1498‑EN 7/25: Using the Thermo Scientific MarqMetrix All‑In‑One Process Raman Analyzer for real‑time monitoring of a hot‑melt extrusion process. 2025.