Solutions for pharmaceutical, medical device extractables and leachables analysis

Shrnutí: Řešení pro analýzu extractables a leachables (E&L) v oblasti farmacie a biotechnologií

Význam tématu:

Analýza extractables a leachables (E&L) je klíčová pro zajištění bezpečnosti léčivých přípravků, zdravotnických prostředků a procesních komponentů. Migrace organických sloučenin, zbytku rozpouštědel, polymerních přísad nebo kovových nečistot může představovat toxikologické riziko, ovlivnit stabilitu léčiva a vést k regulačním problémům či odvolání produktu z trhu. S rostoucím využitím jednorázových systémů a komplexních polymerních materiálů roste i potřeba citlivých, validovatelných a efektivních analytických workflow.

Cíle a přehled studie / článku:

Dokument představuje komplexní přístup k testování E&L pokrývající volatily, semivolatily, non-volatily, PFAS a elementární nečistoty. Popisuje doporučené workflow od extrakce přes koncentraci a separaci až po cílenou kvantifikaci a neřízené (untargeted) screeningové přístupy, včetně softwarových řešení pro správu dat a identifikaci neznámých složek. Důraz je kladen na kompatibilitu s regulačními požadavky (FDA, EMA, USP, ICH, ISO) a na zkrácení doby analýzy a spotřeby rozpouštědel.

Použitá metodika a instrumentace:

Popisovaná metodika kombinuje optimalizované kroky přípravy vzorku s pokročilou instrumentací:

• Extrahování: automatizovaná metoda Accelerated Solvent Extraction (ASE) pro rychlou a reprodukovatelnou extrakci s výrazným snížením času a spotřeby rozpouštědel (typicky <0,5 h a <30 mL na vzorek) a možností až 200× koncentrace pomocí řízené evaporace.
• Koncentrace: rychlá automatizovaná evaporace pro dosažení vysoké úrovně koncentrace extraktů a zvýšení citlivosti.
• Volatily: headspace GC (HS-GC) s automatizovaným headspace autosamplerem pro residual solvents a nízkomolekulární organické látky.
• Semivolatily a non-volatily: GC-MS nebo LC-HRAM-MS pro cílené i neřízené zjišťování; často je používán HRAM (Orbitrap) pro přesnou identifikaci neznámých, v kombinaci s kvadrupólem pro kvantifikaci.
• PFAS: vysoce citlivé LC-HRAM metody s polarity switching a Full Scan-ddMS2 pro cílenou kvantifikaci i non-target screening, s LOQ až 0,1 ppb pro vybrané PFAS sloučeniny.
• Elementární nečistoty: ICP-MS splňující požadavky ICH Q3D / USP <232>/<233> pro stopové kovy.
• Software a knihovny: CDS pro řízení akvizice (21 CFR Part 11 kompatibilita), specializované softwarové nástroje pro identifikaci neznámých a cloudové HRAM spektrální knihovny pro zvýšení jistoty identifikace.

Použitá instrumentace:

• Accelerated Solvent Extractor: Thermo Scientific Dionex ASE 350
• Automatické evaporátory: Rocket Evaporator (Thermo Scientific)
• Headspace autosampler: Thermo Scientific TriPlus 500
• GC a GC-MS: Thermo Scientific TRACE 1600/1610, ISQ 7610, TSQ 9610, Orbitrap Exploris GC (HRAM GC-MS)
• UHPLC/LC-MS: Thermo Scientific Vanquish UHPLC, Orbitrap Exploris 120/240 (HRAM LC-MS)
• Detektory: Charged Aerosol Detector (CAD), DAD
• ICP-MS: Thermo Scientific iCAP MX Series
• Software: Chromeleon CDS, Compound Discoverer, Qtegra ISDS, mzCloud spektrální knihovna
• Spotřební materiál: SureSTART a MS Certified vials, TraceGOLD a Vanquish kolony

Hlavní výsledky a diskuse:

Prezentované workflow potvrzuje, že kombinací automatizované extrakce (ASE), řízené koncentrace a moderních HRAM analyzátorů lze dosáhnout vysoké citlivosti, reprodukovatelnosti a jistoty identifikace. Klíčové výhody: zkrácení doby extrakce ze dnů na hodiny, výrazné snížení spotřeby rozpouštědel, snížení pozadí použitím certifikovaných vialů a PFAS-specifických sad, a dosažení LOQ u PFAS na úrovni sub-ppb. HRAM přístupy (Orbitrap) umožňují rozpustit nejistoty v identifikaci díky masové přesnosti pod 1 ppm a kompatibilitě s cloudovými knihovnami, což urychluje odhalování neznámých migrantů. Dále je zdůrazněno, že kombinace více detektorů (DAD + HRAM + CAD) zvyšuje šanci nalézt a potvrdit různé třídy sloučenin.

Přínosy a praktické využití metody:

• Rychlejší a ekologičtější workflow šetří čas i prostředky laboratoře (nižší consumo rozpouštědel, vyšší průtok vzorků).
• Vyšší citlivost a jistota identifikace snižují riziko přehlédnutí toxických nebo regulačně významných migrantů.
• Kompatibilita se standardy a regulačními požadavky (USP, ICH, ISO) usnadňuje validaci a uplatnění výsledků při rozhodování o riziku.
• PFAS-specifické protokoly minimalizují falešné pozitivy a umožňují splnění rostoucích regulačních limitů.

Budoucí trendy a možnosti využití:

Očekávané směry vývoje v oblasti E&L zahrnují větší automatizaci a integraci workflow (end-to-end od přípravy po reporting), širší nasazení HRAM technologií a cloudových knihoven pro rychlejší identifikaci neznámých, a rozvoj metod specifických pro PFAS s nižšími meznými hodnotami. Dále lze očekávat širší využití více-detektorových strategií a strojového učení pro dekonvoluci komplexních spekter a predikci toxicit. Zvýší se také důraz na snížení pozadí (certifikované spotřební materiály) a standardizaci testovacích protokolů pro jednorázové systémy a komponenty vstupující do výroby léčiv.

Závěr:

Komplexní, moderní přístup k E&L kombinující ASE extrakci, automatizovanou koncentraci, HRAM MS (Orbitrap), cílené MS/MS, HS-GC a ICP-MS přináší robustní, citlivé a regulačně kompatibilní řešení. Tyto postupy zvyšují důvěru v identifikaci a kvantifikaci potenciálně škodlivých migrantů v kontaktních materiálech, zdravotnických přístrojích a hotových léčivých formách, a současně zkracují dobu a snižují náklady analýz.

Reference:

• FDA, EMA – směrnice a dohled nad interakcemi obalových a výrobních komponent s léčivým přípravkem
• USP kapitoly: <381>, <660>, <661>, <665>, <1663>, <1664>, <1665>
• PQRI Guidelines, BPOG Guidelines
• ASTM F1980-07 (standard pro zrychlené stárnutí)
• ISO 10993 (biologická hodnocení zdravotnických prostředků), ISO 10993-18
• ICH Q3 (guidance týkající se impurit), ICH Q3D (elementární nečistoty)
• USP <232> a <233> (elementární nečistoty)